【摘要】目的：探讨孟鲁司特钠与西替利嗪及布地奈德联合治疗咳嗽变异性哮喘（CVA）的效果。方法：选取2021年1月—2023年1月汉川市妇幼保健院收治的92例CVA患儿作为研究对象，基于随机数表法将患儿分为对照组和观察组，各46例。对照组采用布地奈德治疗，观察组在对照组基础上给予孟鲁司特钠与西替利嗪联合治疗。比较两组临床症状缓解时间及治疗前后免疫指标、炎症因子、miR-155和miR-138表达水平。结果：观察组咳嗽消失时间、高热消失时间、呼吸困难缓解时间均早于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组辅助型T细胞1（Th1）、辅助型T细胞2（Th2）、Th1/Th2、血清干扰素-γ（IFN-γ)、白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-10（IL-10）水平、miR-155和miR-138表达水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组上述指标较治疗前均有不同程度改善，且观察组Th1、Th1/Th2、IFN-γ水平高于对照组，Th2、IL-4、IL-10、miR-155、miR-138水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：孟鲁司特钠与西替利嗪及布地奈德联合治疗能有效调节CVA患儿Th1/Th2平衡，减轻炎症水平，同时也可以调节外周血miR-155、miR-138表达，有利于症状改善与预后恢复。

　　【关键词】咳嗽变异性哮喘,孟鲁司特钠,西替利嗪,布地奈德

　　咳嗽变异性哮喘（CVA）是一种儿童常见哮喘类型，目前临床上可采取布地奈德控制哮喘的症状，减轻咳嗽、气喘等不适感受[1-2]。但该激素类药物长时间使用会引起某些潜在的严重副作用，如免疫系统失调、生长缓慢等。而学龄期儿童易受到药物治疗的副作用、不良反应和心理影响，临床上治疗难度较大。迟春天等[3]发现，在布地奈德基础上给予孟鲁司特钠可以尽快控制支气管哮喘症状。表明从间接途径辅助哮喘治疗可以在一定程度上控制病情进展。另外，西替利嗪是一种镇咳药，可通过抑制中枢咳嗽反射以减少呼吸道刺激物引起的咳嗽反应[4]。但孟鲁司特钠和西替利嗪并不是直接治疗哮喘的药物，而是用于控制哮喘的症状，其联合方案对CVA的疗效仍未可知。本研究纳入CVA患儿，采取孟鲁司特钠和西替利嗪联合干预方案，通过对患儿各症状、免疫、炎症水平的分析，探究该方案疗效，现报告如下。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料

　　选取2021年1月—2023年1月汉川市妇幼保健院收治的92例CVA患儿作为研究对象。纳入标准：（1）符合CVA诊断标准[5]；（2）年龄<14岁；（3）首次发作，无激素治疗或原用吸入糖皮质激素。排除标准：（1）经检查有肺部感染或肺结核；（2）心肝肾脏器功能受损或恶性肿瘤；（3）自身免疫性疾病或血液性疾病；（4）其他因素引起的慢性咳嗽；（5）对本研究所用药物过敏；（6）精神障碍或认知不全。基于随机数表法将患儿分为对照组和观察组，各46例。对照组男29例，女17例；年龄6~13岁，平均年龄（8.98±1.69）岁；病程3~10个月，平均病程（7.22±1.81）个月。观察组男25例，女21例；年龄6~13岁，平均年龄（10.28±1.47）岁；病程5~11个月，平均病程（7.33±1.81）个月。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，患儿家属均知情同意并签署知情同意书。

　　1.2方法

　　1.2.1对照组患儿入院后立即给予对症支持治疗，常规解除痉挛、平喘、镇静，使用支气管扩张剂和布地奈德粉吸入剂（生产厂家：AstraZeneca AB公司，批准文号：注册证号H20130322，规格：0.1 mg×200吸），≥6岁患儿起始剂量为200μg/次，1次/d，或100μg/次，2次/d，单次最高剂量为400μg/次，2次/d。在重度哮喘和哮喘加重期，每天剂量分3~4次给药。当哮喘控制后，患儿用药量减至最低有效维持剂量，100~800μg/d。共治疗6周。

　　1.2.2观察组在对照组基础上睡前口服孟鲁司特钠（生产厂家：上海安必生制药技术有限公司，批准文号：国药准字H20183239，规格：10 mg），10 mg/次，1次/d，晚餐后服用；口服盐酸西替利嗪（生产厂家：澳美制药厂，批准文号：国药准字HC20181014，规格：10 mL︰0.1 g），10 mg/次，2次/d，晚餐后服用。共治疗6周。

　　1.3观察指标

　　1.3.1临床症状缓解时间比较两组临床症状缓解时间，包括咳嗽、高热、呼吸困难等。

　　1.3.2免疫指标收集两组清晨空腹外周静脉血样本6 mL，分为3份，肝素抗凝保存。取1份样本采用流式细胞仪（生产厂家：美国贝克曼公司，型号：Beckman CytoFLEXFCM）配套质控品、试剂盒检测辅助型T细胞1（Th1）、辅助型T细胞2（Th2）及Th1/Th2[6]。

　　1.3.3炎症因子取1.3.2的2份血液样本采用离心机（美国贝克曼公司，型号Allegra X-5）以3 000 r/min离心处理5 min（离心半径8 cm），取上清液置于-20℃冰箱。其中1份样本取出后先在室温下均匀解冻，以酶联免疫吸附法（ELISA）检测两组血清干扰素-γ（IFN-γ)、白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-10（IL-10）水平[7-8]，试剂盒购自美国贝克曼公司。

　　1.3.4 miR-155、miR-138另外1份离心后的血液样本复溶，采用TRIzol试剂（美国Ambio公司）提取总RNA，以基因扩增（PCR）仪（美国Bio-Rad公司，型号：CFX96）及逆转录酶进行逆转录PCR（RT-PCR），经逆转录、引物合成、扩增后，用2-ΔΔCt法计算miR-155、miR-138相对表达量[9-10]。

　　1.4统计学处理

　　采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，符合正态分布的计量资料用（x-±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验，检验水准，取双侧，以P<0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1两组临床症状缓解时间比较

　　观察组咳嗽消失时间、高热消失时间、呼吸困难缓解时间均早于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

　　2.2两组治疗前后免疫指标比较

　　治疗前，两组免疫指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组Th1、Th1/Th2水平较治疗前升高，Th2水平较治疗前降低，且观察组Th1、Th1/Th2水平高于对照组，Th2水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

　　2.3两组治疗前后炎症因子水平比较

　　治疗前，两组炎症因子水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组IFN-γ水平较治疗前升高，IL-4、IL-10水平较治疗前降低，且观察组IFN-γ水平高于对照组，IL-4、IL-10水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

　　2.4两组治疗前后miR-155、miR-138表达水平比较

　　治疗前，两组miR-155、miR-138表达水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组miR-155、miR-138表达水平较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

　　3讨论

　　CVA是由多种因素的相互作用诱导形成，如遗传、环境、感染及免疫等因素。免疫和炎症状态是CVA的主要发病机制之一，即患者不仅表现出哮喘反应，且支气管内还存在大量炎症细胞和介质，与免疫系统受损密切相关，采取常规抗哮喘治疗的效果有限。

　　黎鸣桃等[11]在研究中发现，CVA患儿的免疫功能低下，气道壁厚度、气道壁总面积增加，而单独采取常规治疗以及布地奈德雾化吸入效果不理想，辅以抗菌药物后可以在一定程度上改善气道功能。这表明，在单纯进行抗哮喘治疗效果不高的情况下，可以联合其他维度加以治疗。从CVA致病机制来看，患儿机体免疫和炎症状态失衡，促炎细胞因子异常分泌会导致支气管上皮细胞和平滑肌细胞增殖及炎症细胞浸润。免疫球蛋白与炎症因子相互作用，刺激产生过多的组胺、白三烯等介质，引起支气管痉挛和分泌物增加[12]。孟鲁司特钠属于白三烯受体拮抗剂，通过阻止白三烯介导的炎症反应、支气管痉挛和黏液分泌等炎症过程的发生来减轻哮喘症状。冷建刚等[13]的研究结果表明，孟鲁司特钠可以调节哮喘患者的氨基酸代谢水平，放松支气管平滑肌。西替利嗪是一种抗组胺类药物，可减轻多种过敏反应。彭佩玉等[14]发现，将西替利嗪应用于急性发作期哮喘患儿可以减轻咳嗽反应，加快重塑气道功能。从联合角度看，孟鲁司特钠和西替利嗪可以分别从炎症和免疫角度对CVA加以干预。

　　在本研究中，观察组咳嗽、高热及呼吸困难等症状缓解时间均短于对照组。表明在常规药物治疗上辅以孟鲁司特钠和西替利嗪可以更快缓解各项急性症状。从微观角度看，两组炎症指标均较治疗前降低，但相较于对照组，观察组免疫功能指标Th1、Th1/Th2、IFN-γ水平更高，炎症指标IL-4、IL-10水平更低。究其原因，布地奈德的主要成分氟替卡松可以保护支气管黏膜，预防并减少急性加重的发生，但其存在免疫系统失调等副作用。孟鲁司特钠可以通过抑制白三烯介导的炎症反应，协助布地奈德减轻支气管痉挛和黏液分泌等炎症反应。西替利嗪则是一种镇咳剂，可以减少呼吸道刺激物引起的咳嗽反应，从而减轻咳嗽症状。当这三种药物联合使用时，可以通过抑制炎症、放松支气管、镇咳和缓解喉咙疼痛等角度产生协同作用，进而更全面地控制哮喘症状。基于机体免疫系统失衡现状，本研究进一步分析T细胞亚群细胞失衡的相关基因调控情况。miR-155是一种多见于病原微生物感染疾病中的多功能性非编码蛋白RNA，与疾病急性至急性后期的发展有关。有研究发现，CVA患儿Th1/Th2平衡受miR-138调节，通过miR-138靶向调节T淋巴细胞可以确定新的治疗方向[15]。本研究中，观察组miR-155、miR-138表达水平均低于对照组。表明孟鲁司特钠和西替利嗪联合治疗可以有效控制炎症介导途径，改善T淋巴细胞比值。

　　综上所述，对于CVA患儿，孟鲁司特钠与西替利嗪及布地奈德联合治疗能有效调节Th1/Th2平衡，减轻炎症水平，同时也可以调节外周血miR-155、miR-138表达，有利于症状改善与预后恢复。

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