【摘要】类风湿关节炎（RA）是一种以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性自身免疫性疾病。感染是其常见的并发症。由于RA合并感染及RA活动期有相似的临床表现及实验室检查结果，给诊断带来困难，而两者的治疗则完全不同。近年来，人们对RA合并感染相关生物标志物的研究取得了一些进展。本文对近年来关于RA合并感染的生物标志物研究进展进行综述。

　　【关键词】类风湿关节炎,感染,生物标志物

　　类风湿关节炎（RA）是一种以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性自身免疫性疾病[1]。感染是其常见的并发症。此外由于RA患者自身免疫功能紊乱加之糖皮质激素、慢作用抗风湿药及生物制剂的应用，从而增加了感染风险。感染不仅是参与RA发生的因素之一，亦在其发展预后中起着不可忽视的作用[2]。RA活动期与RA合并感染患者可表现出相同的症状和体征（如发热、不适、多关节痛、肌痛等），常规实验室指标[如红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP），白细胞计数（WBC）]也很相似，临床上很难将两者区分。而RA活动期和合并感染的治疗原则不同，正确的区分RA活动期和合并感染具有重要的意义[3-4]。近年来人们对RA合并感染的相关生物标志物的研究取得了一些进展。本文对近年来关于RA合并感染的生物标志物研究进展进行综述。

　　1 ESR、白蛋白（ALB）

　　ESR水平代表红细胞在一定条件下的沉降速度，且其快慢与血浆中的炎症因子、红细胞数量、纤维蛋白等有关，可反映患者的治疗效果及炎症的变化，因此临床中常将其作为自身免疫性疾病及各种炎症性疾病的重要监测指标[3]。ALB是人体血液中的重要物质，具有维持血浆胶体渗透压、运输蛋白、调节免疫等作用。研究表明，ALB是患者免疫力降低和炎症反应发生的重要标志[5]。ALB水平降低，代表患者体内重要蛋白质被分解，免疫器官胸腺发生萎缩、退化，淋巴细胞增殖分化能力降低，导致其消灭病菌的功能无法正常发挥，患者发生感染的可能性升高[4]。

　　钟意等[5]通过对老年RA患者治疗期间ESR、ALB的表达与感染发生之间的关系进行分析，根据感染发生情况分为发生组与未发生组，结果发现，发生感染组感染时ALB指标下降，ESR指标上升，差异有统计学意义（P<0.05）；经治疗后，感染组ALB上升，ESR指标下降，与未发生感染组相比，差异有统计学意义（P<0.05）；经点二列相关结果显示，ALB与ESR指标之间呈显著负相关，认为ESR、ALB水平与老年RA患者治疗期间感染发生相关。周洁媛等[6]回顾性分析RA患者术前ESR水平与全膝关节置换术（TKA）后早期感染的相关性，将TKA术后早期感染的患者为感染组，同期术后未感染者为未感染组，结果感染组患者TKA术后1 d的血清ESR水平明显高于未感染组，差异有统计学意义（P<0.05），认为临床可根据术后ESR水平变化预测感染的发生。

　　2辅助性T细胞17（Th17）和调节性T细胞（Treg）、自然杀伤（NK）细胞

　　Th17是一种有效的促炎细胞，能促进中性粒细胞的动员、聚集、激活等，并能通过产生白细胞介素（IL）-17A、IL-17F等细胞因子参与感染的发生。而Treg细胞则分泌抗炎细胞因子，能抑制Th17细胞导致的炎症反应。正常情况下，Treg/Th17需维持平衡，失衡可导致感染及自身免疫性疾病发生[7]。另外，NK细胞是固有免疫系统的一部分，它不仅提供对致病条件的主要反应，而且在免疫反应中发挥重要的调节作用。

　　余丽君等[8]通过回顾性分析RA患者合并潜伏性结核感染的危险因素及Treg、Th17的预测价值，结果显示，感染组外周血Treg、Th17及Th17/Treg水平均高于未感染组，差异有统计学意义（P<0.05）。认为检测Treg、Th17及Th17/Treg水平对RA患者潜伏性结核感染具有较好的预测价值。张昊等[9]通过检测RA合并肺部感染的患者外周血NK细胞水平，发现RA合并感染组NK细胞水平均低于RA未合并感染组，差异有统计学意义（P<0.05）。认为合并肺部感染的RA患者NK细胞明显偏低，NK细胞可能在一定程度上对RA合并肺部感染的患者发挥一定的预测价值。而赵雪峰等[10]的研究则得出不同的结果，感染组NK细胞高于非感染组，差异有统计学意义（P<0.05），表明合并肺部感染的RA患者B、NK细胞免疫功能激活。韩冰等[11]研究表明，RA合并间质性肺疾病患者中外周血NK细胞比例也是明显增加的。综上所述，目前NK细胞免疫在RA患者发生肺部感染过程中的作用尚不明确，RA患者发生肺部感染的危险因素及其真正机制仍有待更大样本的前瞻性研究检验。

　　3血清免疫球蛋白

　　血清免疫球蛋白由淋巴细胞分泌而来，具有与各种病原体的特异性蛋白中和、增强免疫功能、抗感染及改善预后的作用[12]。相关研究显示，RA的发病机制与体液免疫有关，其中，血清免疫球蛋白与自身抗体扮演着重要的角色[13]。致病因子可引起机体中辅助T细胞分泌的多种细胞因子，引起关节炎症的发生，导致RA的发生。针对血清免疫球蛋白能否成为RA合并感染的相关诊断指标，目前临床上仍存在较多争议。

　　李红[14]检测血清免疫球蛋白含量在类RA合并感染患者中作用和意义，结果显示RA合并感染者血清免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）和免疫球蛋白M（IgM）显著升高，差异有统计学意义（P<0.05），认为RA合并感染患者进行血清免疫球蛋白检测对患者的治疗效果判断有较大的临床意义。王丽华[15]检测血清免疫球蛋白和补体水平在RA合并感染中的价值，结果发现，合并感染的患者IgG、IgA、IgM与对照组相比显著升高，认为检测血清免疫球蛋白水平对RA合并感染的诊断具有一定的意义。彭武等[16]发现，巨细胞病毒（CMV）和EB病毒DNA同时为阳性的RA患者，IgA数值高于两者都为阴性的RA患者，由此得出结论，IgA可以鉴别同时感染CMV和EB病毒的RA患者。

　　4降钙素原（PCT）

　　血清PCT是一种无激素活性的PCT物质，含有116个氨基酸。在各种炎症和感染的刺激下，PCT的分泌显著增加。有研究发现，PCT是一种很有前景的炎症标志物，可以区分全身性细菌感染与其他类型感染，判断细菌感染的严重程度，指导抗生素的使用，PCT值不仅与革兰阳性菌或革兰阴性菌有关，还与特异性病原体、感染部位特异性等有关[17]。

　　王增涛[18]通过检测RA合并感染的治疗前后的PCT水平，结果发现感染组患者治疗前后PCT指标水平相比非感染组高，差异有统计学意义（P<0.05），表明通过检测血清PCT水平，可用于RA患者合并细菌感染的临床诊断，这与宋大伟等[19]研究结论一致。严红莉等[20]则进一步探讨PCT在判断RA合并感染病原菌中的临床价值，研究多种病原菌与PCT浓度是否存在一定的相关性，通过分别计算RA合并感染多种病原菌患者的PCT浓度，结果显示RA合并感染病原体的PCT浓度：革兰阴性菌组（3.65±0.99）ng/mL>革兰阳性菌组（2.29±0.85）ng/mL>真菌及支原体组（1.22±0.78）ng/mL>病毒组（0.41±0.16）ng/mL。翟小琳等[21]发现RA合并感染患者中，真菌感染患者PCT检测结果差于细菌感染的患者。综上所述，PCT可以作为RA患者合并感染患者的诊断相关性指标，并且通过进一步分析PCT的浓度，可发现各种病原菌与PCT的浓度具有一定的相关性。PCT水平可作为RA患者感染的炎症标志物。

　　5血清IL

　　当机体受到感染时，病原体触发机体免疫机制，同时诱导单核巨噬细胞、淋巴等细胞分泌IL。RA属于一种自身免疫疾病，由多种免疫细胞和免疫因子共同参与，其中包括IL-6、IL-8、IL-17、肿瘤坏死因子（TNF-α)、IL-1β和IL-2受体等细胞因子[22]。目前以炎症因子为靶点的生物制剂和口服制剂在实际临床上也有较多运用。其中TNF-α、IL-6和Janus激酶（JAK）拮抗剂是使用较多的药物。目前针对以白介素作为RA合并感染的相关生物标志物的研究较少。

　　庞亚飞等[23]研究发现，在RA合并感染患者中，IL-6、IL-8、IL-10、IL-2等炎症因子表达明显升高，且高于正常对照组。翟小琳等[21]发现前列腺素E2（PGE2）、IL-15及IL-18指标在RA合并感染患者中，明显高于RA及健康同龄者，同时真菌感染患者的表达水平明显低于细菌感染的患者，说明感染的存在进一步导致患者的免疫及炎性应激的异常，同时真菌感染对患者的不良影响相对更大。Gottschalk等[24]发现PGE2、IL-15及IL-18等指标在RA患者中呈现高表达的现象，与RA疾病的免疫异常及促炎反应等环节相关。IL-6是重要的促炎症介质，在全身性感染的发生发展中起着重要。

　　6血浆可溶性白细胞分化抗原14亚型（sCD14-ST）

　　CD14是白细胞分化抗原，主要在粒细胞、单核细胞和巨噬细胞的细胞膜中，其有两种模式，即膜结合CD14和可溶性CD14，在炎症反应过程中可溶性CD14被蛋白酶切后形成截短形式的可溶性CD14，即为sCD14-st[25]。sCD14-st可以作为炎症早期诊断的相关指标，且较CRP、ESR、PCT及IL-6等炎症指标在炎症早期诊断和预后评价中的有更高的价值[26]。

　　任婧婧等[27]发现血浆sCD14-ST可以对RA合并感染和活动期进行有效的区分，可以对RA合并感染的患者进行早期的诊断。也有研究显示，在RA病程中，sCD14-ST与RA疾病活动度的相关性不大[28]。sCD14-ST与序贯器官衰竭评分（SOFA得分）之间有显著的相关关系。sCD14-ST在RA合并感染患者中具有较高的敏感性和特异性。Tsujimoto等[29]通过识别细菌感染患者来评估sCD14-ST和PCT对RA患者的诊断价值发现sCD14-ST和PCT可能有助于识别RA患者的感染。且sCD14-ST可能比PCT更能反映感染的严重程度。为了评估sCD14-ST的产生是否对细菌感染而不是RA引起的炎症有特异性，Tsuji等[30]发现sCD14-ST不受RA疾病活动的影响，是RA合并细菌感染的有效标志物，但研究的局限性之一是仅将细菌感染作为感染源。收集的病毒感染患者中，只有13例病毒感染，与非RA组相比，差异无统计学意义（P>0.05）。抗病毒治疗后sCD14-ST水平并未明显降低。由此得出，sCD14-ST是一种诊断RA细菌感染的新型感染标志物。但在RA合并感染的患者中，挑选出病毒或真菌感染是困难的，这将是一个主题，将在未来的报告中进一步讨论。

　　7中性粒细胞CD64

　　中性粒细胞CD64表达已被验证为外周血和其他生物体液中细菌感染的快速生物标志物[31]。越来越多研究表明，通过早期检测患者血清CD64水平，可对RA伴感染患者具有一定的诊断价值[23]。且有相关研究发现，中性粒细胞CD64的水平不受在RA疾病活动度及药物的影响[32]，这使CD64有望成为鉴别RA病情活动与合并细菌感染的有效检测指标。

　　徐勤燕等[33]通过将62例RA患者及30例健康对照者，严格分为RA活动期24例、稳定期20例、合并感染18例，得出中性粒细胞CD64指数诊断RA合并感染的敏感性和特异性可高达94.4%和91.7%，其诊断的价值明显高于CRP、WBC和ESR等指标。Komiya等[34]通过比较9例非结核分枝杆菌（NTM）感染的RA患者在NTM疾病活动期和非活动期的中性粒细胞CD64表达，评估中性粒细胞CD64是否可以作为监测RA患者NTM感染活动的标志物时，发现中性粒细胞CD64检测活动期NTM感染的敏感性和特异性分别为96.3%和84.6%。中性粒细胞CD64的表达也不受RA本身疾病活动的影响。Nishino等[35]通过对61例疑似局部感染的RA患者进行CD64测定，并通过将结果与临床结果进行比较来检验CD64的有效性，发现与CRP、ESR或WBC计数相比，CD64具有优越的区分感染的能力；且当CD64的临界值设定为2 000分子/细胞时，CD64检测RA患者局部感染的敏感性和特异性分别为76.0%和94.4%。越来越多的证据说明，CD64是RA患者区分感染和RA相关炎症的有用标志物。

　　8γ干扰素诱导蛋白10（CXCL10）

　　CXCL10是一种10 kDa的蛋白质，按功能分类为Th1-趋化因子。它与受体CXCR3结合，并通过激活和募集白细胞（如T细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞）来调节免疫应答。最近报道表明，CXCL10的血清和/或组织表达在各种自身免疫性疾病[36]。CXCL10最初被确定为促炎性趋化因子，可介导白细胞运输，并调节先天和适应性免疫应答。它在炎症反应中起关键作用，并参与多个生物学过程。CXCL10可能是诊断早期RA和确定疾病活动性的有用生物标志物。

　　Lee等[37]发现CXCL10可选择性招募、活化单核细胞及淋巴细胞到滑膜组织中，介导炎症反应，从而在RA发病中发挥重要作用。对于CXCL10及Chinese and Foreign Medical Research Vol.22,No.1 January,2024IL-17在RA合并感染中的研究中，国内白景芝等[38]通过对RA合并感染患者血清免疫球蛋白及炎症因子IL-17、趋化因子CXCL10的变化进行分析，发现IL-17和CXCL10可以作为临床诊断RA合并感染患者的辅助检测指标，且与血清免疫球蛋白联合检测可提高诊断的准确性。

　　9小结与展望

　　RA活动期与RA合并感染患者在临床上难以鉴别，因为两者常可表现出相同的症状和体征，而两者的治疗原则完全不同，早期排除感染可以对炎症性疾病进行特异性治疗，及时诊断和治疗免疫抑制个体的感染对于临床医生至关重要，目前临床研究发现越来越多可作为鉴别两种疾病状态的相关标志物，有望对此疾病做到早发现、早诊断及早治疗，提高RA合并感染的预后。

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