[摘要] 光动力疗法(Photodynamic Therapy, PDT)是一种微创疗法，通过光化学反应选择性破坏靶组织，不仅达 到治愈的作用，而且对正常组织损伤较小。因其安全性高、局部创伤小、可重复治疗、不易耐药等特点，现广 泛应用于临床肿瘤、皮肤病、妇科疾病等。文章通过总结国内外临床研究，对 PDT 治疗宫颈病变的临床应用 进行综述。

　　[关键词] 光动力疗法,宫颈病变,宫颈癌,人乳头瘤病毒

      宫颈癌(Cervical Cancer, CC)是全世界女性第四常见的癌症，也居于女性癌症病死率第四位[1]。 在中国，宫颈癌的发病率和病死率呈显著上升趋 势，尤其是年轻女性[2]。宫颈癌多由于人乳头瘤病 毒(Human Papilloma Virus, HPV)持续感染引起，由 HPV感染发展至宫颈癌是一个缓慢过程，长达几十 年[3]。因此做好宫颈癌的筛查工作及宫颈病变的治 疗至关重要。目前，临床上有效治疗宫颈病变的方 法 有 子 宫 颈 环 形 电 切 术(Loop Electrosurgical Exci ‐ sion Procedure, LEEP)、宫颈冷刀锥切术(Cold-knife Conization, CKC)、冷冻治疗、激光治疗等[4]。但是， 这些疗法也存在一定的复发率及组织结构破坏性。 而且随着宫颈病变患者人群的年轻化，人们在追求 疗效的同时还期望组织结构完整性及保护生育力。

　　光动力疗法(Photodynamic Therapy, PDT)作为一种 微创技术，不仅治疗效果好，同时因为其安全性高、 创伤小、可重复治疗等优点，已广泛应用于实体肿瘤、癌前病变、皮肤黏膜病变等疾病[5] 。 近些年 ， PDT 也凭借其有效性及安全性应用于妇科疾病的 治疗。现对国内外 PDT 治疗 HPV 感染及宫颈病变 的临床研究进行综述。

　　1 光动力疗法

　　1.1 PDT 原理及作用机制

　　PDT 利用特定光敏剂(Photosensitizer, PS)选择 性浓集于生长异常、增生活跃的组织，在光及氧的 参与下生成活性氧，引起靶组织细胞坏死或凋亡[6]。 目前研究表明，PDT 作用机制：①对肿瘤细胞具有 致死作用;②影响肿瘤血管必需营养物质的供给;③诱导机体免疫系统对肿瘤细胞进行反应[7]。

       1.2 光敏剂、光源、氧气

　　经过技术的改革，用于 PDT 的光敏剂已发展到 第 3 代。血卟啉的衍生物是第一代 PS，因其半衰期 长 、穿透组织能力差等缺点 ，在临床应用受到限 制[8]。第二代 PS 在长波吸收、组织选择性等方面都 有所提高。其中，妇科最常用的光敏剂是氨基酮戊酸(Aminolevulinic Acid, ALA)[9]。第三代 PS 是第二 代 PS经过生物偶联物修饰的物质[7]，目前还处于实 验室研究阶段。

　　多种光源可以应用于 PDT，例如紫外光、红光 和近红外光[10]。最常用的是具有 630 nm 吸收峰的 红光，因为其组织渗透性强[11]。由于宫颈是处于腔 道中，不同于皮肤处的病变，所以 PDT 治疗宫颈病 变对于光源有一定的要求。光动力治疗研究中心 指出，用于腔道的特制的发光二极管、带有光纤的 半导体、氦氖适用于治疗腔道内病变[12]。

　　同时，病变组织中的氧也是 PDT 发挥作用的关 键。肿瘤部位血管的不完整以及 PDT 作用进一步 耗氧后均导致供氧不足，PDT 的杀伤效果则受到限 制[13]。因此，提高乏氧病变处氧供无疑是 PDT 发挥 作用的关键点。

　　2 光动力疗法对HPV感染及宫颈病变的治疗情况

　　2.1 HPV 感染

　　HPV 是一种无包膜的环状双链 DNA 病毒。其 有两种类型：低危型 HPV 与高危型 HPV。最常见的 性传播疾病是 HPV。年轻女性群体中，HPV 最高患 病率为 25%~35%[14]。而临床上无特效药治疗宫颈 HPV 感染，目前常用的药物有免疫增强剂、抗代谢 药物、新型生物制剂等，主要通过 HPV 转阴率来评 估药效[15] 。PDT 是一种非手术方法，国内外均有研 究表明，其对于高危型 HPV 感染的治疗具有较高 的缓解率。在 Fu Y 等[16] 的前瞻性研究中，39 例患 者 采 用 氨 基 酮 戊 酸 光 动 力(Aminolevulinic Acid- photodynamic Therapy, ALA-PDT)治疗，每两周 1 次， 共 3次;37 例患者不做任何治疗。在治疗后 3、9 个 月随访中，治疗组高危型 HPV缓解率及液基细胞学 异常结果的转化率均高于对照组(P<0.05)。国内 向耘等[17]采用 ALA-PDT 治疗高危型 HPV 的随机对 照研究中也得到了相似的结论。此外，研究发现 ALA-PDT 通过调节 HeLa 细胞的 Ras/Raf/MEK/ERK和 PI3K/AKT 通路，通过自噬和凋亡有效降低 HPV 病毒载量[18]。研究认为高危型 HPV 的病毒载量越 高，宫颈高级别病变的可能性更高。这提示 PDT 不 仅可提高 HPV 转阴率，还可能降低病毒载量，以缓 解甚至逆转宫颈病变。

　　2.2 子宫颈上皮内病变

　　子宫颈上皮内病变分为两类，即低级别鳞状上 皮内病变、高级别鳞状上皮内病变。目前临床治疗 子宫颈上皮内病变的方法有 LEEP、CKC 等。与以 上破坏性治疗方式相比，PDT 不仅能选择性地有效 靶向治疗宫颈病变，而且几乎没有瘢痕风险，不会 对有生育期望的患者有风险。

　　多项临床研究肯定了 PDT 治疗子宫颈上皮内 瘤变的效果。 一项 Meta 分析表明 PDT 显著提高了 宫颈鳞状上皮内瘤变(Cervical Intraepithelial Neopla ‐ sia, CIN)患者的完全缓解率[19] 。Inada MN 等[20] 的研 究中显示，2 年后随访显示 75% 的 CIN 1 患者对 PDT 治疗有效，而 90% 的 CIN 2/3 患者治愈。 Ma L 等[21] 的一项单中心、前瞻性队列研究中，研究表明 ALA- PDT 疗法对 CIN 2 具有确切疗效。在 Hillemanns P 等[22] 的双盲、随机、剂量临床研究中发现，剂量为 5% 的 氨 基 乙 酰 丙 酸 光 动 力 疗 法(Hexaminolevulinate- photodynamic Therapy, HAL-PDT)对 CIN 2 患者具有 疗效，在治疗后 6个月随访中该组缓解率为 95%，显 著高于慰剂组(P<0.05)。这提示 PDT 可作为治疗 CIN 的安全且有效的方法，但对于光敏剂及其剂量 的选择需要更多临床研究的支持。 Mazdziarz A[9]为 评估 PDT 对年轻女性生育的影响，纳入 CIN I、CIN Ⅲ各 2 例患者，其在 PDT 治疗后均产下健康足月婴 儿 。 Choi MC 等[23] 进行了相似的临床研究 ，表 示 PDT对于保持生育能力的宫颈 CIN 年轻女性患者是 有效的治疗方案。此外，Kim M 等[24]对子宫颈锥切 术后切缘阳性的 CIN 3 患者行 PDT 治疗进行研究， 研究共纳入 34 例切缘阳性患者，PDT 治疗后 1 年完 全缓解率为 97.1%。对于子宫颈锥切术后切缘阳性 的患者行 PDT 治疗可能是一种有效的治疗方法。

　　2.3 宫颈癌

　　目前，PDT 已经在食管癌、肺癌等肿瘤治疗中 取得一定的进展，有临床研究支持 PDT还有为宫颈癌等其他肿瘤治疗的潜力[10.25] 。 在 Ahn TG 等[26]开发一种同步化学光动力疗法，用于治疗 IB1和 IB2 期子宫颈癌。研究的 3 名患者均成功分娩， 并至随访结束时无复发。 Choi MC 等[27]开展了一项 利用 PDT 与宫颈锥切术结合治疗早期宫颈癌年轻 患者的研究。受孕的 10 例妇女中分娩 8 例，同时观 察到没有肿瘤相关死亡或 PDT 相关的严重不良反 应。这提示 PDT 在早期子宫颈癌且有生育需求的 患者的治疗中有一定的价值，需要更多的临床研究 来验证其疗效。

　　3 光动力疗法的优势

　　PDT 是一种无创操作，其产生的不良反应比较 少，比如阴道分泌物增多、烧灼感等，往往不需要干 预[14.17]。光动力具有很高的组织修复能力。 Inada MN 等[20] 的研究显示患者经 PDT 治疗 2 年 9 个月之 后宫颈是完整的。而且，PDT 可以重复治疗而没有 耐药性，这可能是因为 DNA 不是靶向的，因此没有 治疗诱发突变或选择的机会[9]。最后，PDT 在门诊 进行实施，同时也不需要麻醉，由此节约时间及避免麻醉不良反应。

　　综上所述，相对于治疗宫颈病变的传统方法， PDT 具有有效、组织选择性高、可重复治疗、不易耐 药、不良事件风险低等优势，可作为治疗女性宫颈 病变的有效手段。同时，对于子宫颈锥切术后切缘 阳性、早期宫颈癌及有生育需求的女性，PDT 也是 一种有前景的治疗方法。

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