[摘要] 子宫颈病变的阴道菌种结构复杂性、多样性明显，阴道乳杆菌种类和丰度对阴道微生态平衡起着重要 作用，惰性乳杆菌则反之;犬布鲁氏菌 、戴阿李斯特琥珀酸纤毛杆菌 、阴道加德纳菌和短普雷沃菌与人类乳 头瘤病毒(Human Papillomavirus, HPV)感染致宫颈病变密切相关 。维持阴道微生态平衡可有效地消除病毒， 防止宫颈癌的发生 。本研究就阴道微生态的改变对 HPV 致宫颈病变的影响进行探讨。

　　[关键词] 高通量测序,人乳头瘤病毒,阴道微生态,宫颈病变

        宫颈疾病是指宫颈癌、宫颈炎、宫颈上皮内瘤变 (Cervical Intraepithelial Neoplasia, CIN)等 宫 颈 组 织 区域发生的各种病变 。有研究报道，阴道微生物可 作为肿瘤疾病早期诊断的体液标志物[1]，而高危人类 乳头瘤病毒(Human Papillomavirus, HPV)持续感染 是宫颈癌的主要致病因素[2]，其中 HPV-16、18 型约 占 70%[3] 。近 年来 多项研究 报道 阴道微 生 态失衡 、 HPV 感染与宫颈病变间相互影响[4-5]，阴道乳酸菌减少 、阴道内炎症可导致宫颈病变[6-7];阴道微生态改 变 可 激 活 机 体 炎 症 反 应 ，增 加 高 危 HPV 感 染 风 险 等[8] 。到目前为止，仅有少数的有关于阴道微生态变 化、HPV 感染致宫颈病变的相关性研究报道 。为此， 本次通过分析阴道微生态多样性、HPV 感染与宫颈 病变的相关性，为临床诊疗宫颈病变提供新的思路。

　　1 正常阴道微生态可以降低 HPV 感染

　　女性生殖系统的第一道防线是阴道微生态，其构成为阴道微生物菌群 、宿主内分泌调节系统 、生 殖道解剖结构和免疫系统，通常保持相对的动态平 衡 。女性阴道内复杂的微生物群落与宿主共生，属 于相对厌氧的生态环境[9] 。 阴道微生物群可分为 5 种 主 要 的 群 落 类 型(Communitystate Type, CST)，其 核心优势菌群为卷曲乳杆菌 、格氏乳杆菌 、惰性乳杆菌以及詹氏乳杆菌，以4种乳酸菌( CST Ⅰ 、Ⅱ 、 Ⅲ 、Ⅴ型)为主，存在于 73% 的女性，而 CST Ⅳ则主 要有非乳杆菌属和大量专性厌氧菌 ，包括奇异菌 属、加德纳菌、普氏菌等;以乳杆菌为主要优势菌的 微生物群落是免受病原菌感染和避免性传播疾病 的有效屏障[10-12]。

　　乳酸杆菌在阴道菌群密集度及多样性Ⅱ ~ Ⅲ 级、阴道 pH 值 3.8~4.5 时为阴道优势菌，无病原微生 物，这时的阴道微生态为正常[13-14] 。乳杆菌分泌乳 酸菌上皮黏附素 、细菌素和生物表面活性剂，形成 占位效应，阻止病原菌黏附及生长，促进上皮细胞 DNA 损伤修复及基因转录;增加宫颈黏液的黏度， 提高抗体捕获病毒颗粒的能力;由其产生的过氧化 氢(Hydrogen Peroxide, H2O2可发挥促使蛋白抑制剂的作用，以达到抑制 HPV 的生长的目的[14-17] 。多项研究表明，阴道乳酸菌还可诱导生殖道局部免疫应答，产生抗菌肽等下调促炎因子白细胞介素 (Interleukin, IL)、肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α , TNF-α)等的分泌 ;低炎症性环境能有效减少HPV-DNA的病毒载量，降低高危型HPV (High Risk HPV, HR-HPV)的感染[18-20]。

　　2 阴道微生态失衡导致 HPV 感染

　　研究表明，生殖道微生态失衡对 HPV 感染引起 宫颈病变的影响是通过影响女性生殖道免疫微环 境起作用[21-22] 。生殖道菌群失调使乳酸 、H2O2 及细 菌素等分泌减少，阴道 pH 值升高，大量病原菌繁殖 黏附，阴道菌群多样性增加或极度减少;病原菌及 其代谢产物破坏局部免疫力，降低中性粒细胞的吞 噬作用和对趋势性的刺激反应，激发炎性反应损害 宫颈上皮细胞，导致局部细胞抑菌能力及病毒清除 能力降低 。当女性生殖道免疫调节发生异常时，会 影响机体释放成纤维细胞生长因子等细胞因子，使 宫颈病变没有彻底清除的病灶再次激活 、生长，加 快宫颈癌前病变的发生;此外，阴道菌群还可以通 过降解局部雌激素 ，增加体内游离雌激素的再吸 收，提高循环雌激素的水平，增加宫颈疾病发生率。

　　阴道微生态持续失调降低了生殖道对 HPV 的抵御 能力 、激活高水平的氧化应激反应，生成大量的活 性 氧使 宿 主 和 病 毒 的 DNA 双链 断 裂 ，病 毒 DNA 整 合在宿主细胞 DNA 片段并进行转化复制形成大量 异常增殖细胞并出现组织学可见的病变—宫颈上 皮内瘤样病变[23-24]。

　　秦 勤 等[25]也研究了宫颈环形电切术术后HPV 感染与阴道菌群的关系，发现 CIN 患者持续 HPV 阳 性 与 阴 道 菌 群 失衡 、细 菌 性 阴 道 病(Bacterial Vagi ‐ nosis, BV)、外阴阴道假丝酵母菌病(Vulvovaginal Candidiasis, VVC)感染有关 。这进一步提示积极纠正阴道菌群失衡，治疗阴道炎，可有效预防 CIN 复 发 。夏玉洁等[26]对 149 例 HR-HPV 患者进行研究分 析 ，得 出 BV、VVC、需 氧性 阴 道 炎(Aerobic Vaginitis, AV)、pH>4.5、乳酸菌减少可能与HR-HPV感染有关，提示 VVC 可引起蛋白质降解，增强抗原应答、宿 主易感性，协同促进 HPV 癌变。

　　3 高危 HPV 感染、阴道微生态失衡与宫颈病变的相关性

　　HPV 阳性的患者阴道分泌物中卷曲乳酸杆菌丰度下降，其可能会造成其他菌属在子宫颈中的定 殖，导致阴道正常菌群出现失衡，从而使宫颈病变 的风险增加[27]。

　　研究证实，HR-HPV 持续感染与宫颈癌的发生 密切相关 。多项研究表明阴道微生态的失调与高 危 HPV 的感染致 宫 颈 癌 密切 相关[28]，BV 可 能增 加 HPV 感染的风险并与高危 HPV 感染呈正相关，为高 危 HPV 发 生 的 独 立 危 险 因 素[29-32] 。HPV 阳性 的 患 者阴道分泌物中细菌多样性(特别是与细菌性阴道 病相关的细菌)增加[14]，BV 的厌氧菌代谢产物中含 有胺及有致 癌作 用 的 亚 硝基胺 ，BV 分 泌 物 中也含 有大量磷脂酶 C 及 A 2.后者可提高 HPV 的易感性， 延长鳞状上皮内化生时期并促进上皮细胞发育不 良[33];BV 的 加 德 纳 菌 不但 产 生 溶 细 胞 作 用 的 蛋 白 毒素，导致机体黏膜损伤，还能形成生物被膜，为其 他微生物寄生提供栖息地，坚固的生物被膜使得细 菌 对抗 生 素 产 生 耐 药 性[34];BV 患 者 阴 道 内 乳 酸 菌 的耗竭导致厌氧微生物的过度生长，削弱了对 HPV 病毒的抑制作用，使宫颈组织的免疫平衡被破坏， HPV 蛋白的表达增强，异常菌群的黏附 、侵袭和定 植增加，进一步加剧了阴道菌群的失衡，形成恶性 循环，最终导致宫颈癌的发生[32.35]。

　　有研究显示，通过二代高通量测序技术对阴道 菌群进行分类，阴道微生物菌群种类的多样性及复 杂性与宫颈病变呈正相关;与治疗后 HPV 转阴呈负 相关，转阴患者菌群密集度阳性检出率、乳酸杆菌、 菌群多样性、白细胞计数相较于治疗前 HR-HPV 阳 性 组 均 更 低(P<0.05);HR-HPV 阳 性 者 加 德 纳 菌 属 、奇异菌属 、巨球菌属 、欧陆森氏菌属等菌属增 多，特别是与细菌性阴道病相关的细菌增多，阴道 乳杆菌丰度减少 。从 CIN I 到宫颈癌卷曲乳杆菌和 穹隆乳杆菌丰度呈下降趋势;惰性乳杆菌丰度呈增 加趋势;定植菌犬布鲁氏菌丰度呈下降趋势;致病 菌戴阿李斯特琥珀酸纤毛杆菌、阴道加德纳菌和短 普雷沃菌丰度呈上升趋势 ;在各类宫颈病变患者 中，病情与阴道滴虫及念珠菌检出率呈正相关。

　　国内外研究均表明，宫颈病变患者生殖道感染率相较于无宫颈病变者更高，且与 HR-HPV 感染有 关[36-37] 。多重感染概率方面，妇女阴道 pH 值增高者 比未增高者 HPV 增加了 30 %[38] 。表明阴道微生态的改变可能与HPV感染和宫颈癌的发生具有相关性。

　　综上分析 ，子宫颈病变的阴道菌种结构复杂 性 、多样性明显 。 HR-HPV 持续感染所致的宫颈癌前病变与下生殖道感染 、阴道微生态失调密切 相关 。 阴道致病菌感染可导致宫颈黏膜损伤 ，局 部免疫功能减弱，导致 HPV 感染致病性增加;HPV 感染也能改变阴道黏膜的新陈代谢和免疫应答 ， 导致菌群失调最终发生宫颈癌;因此，认为宫颈癌 的危险因素之一为阴道微生态失衡 。通过积极预 防和治疗生殖道传染病等有效措施可预防宫 颈癌 。

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