【摘要】CD31和 CD105 是两种与血管相关的细胞表面标记物， 通常被广泛用于乳腺癌肿瘤血管生成评估和肿瘤微环境的研究;同时， 表达 CD31 、CD105 的乳腺癌患者临床预后会较差。现就 CD31 与 CD105 的生物学功能，两者在乳腺癌中的表达与应用、应用前景及应 用局限性等几个层面进行综述，为提高乳腺癌的临床疗效及预后提供参考和依据。

　　【关键词】乳腺癌; CD31 ; CD105 ; 内皮细胞; 新生血管; 肿瘤微血管密度

　　乳腺癌是一种恶性肿瘤，是女性最常见的癌症之一， 且中国女性发病率亦连续多年高居首位，现在趋势仍在 持续上升 [1]。随着对乳腺癌研究的不断深入及治疗手段 的精进，目前乳腺癌的死亡率已降至恶性肿瘤死亡率的 第 5 位(6.9%)[2]。由于肿瘤新生血管生成是肿瘤生长、 凋亡、浸润、转移的重要影响因素之一，CD31、CD105 在 新生血管内皮细胞上呈高表达，所以对 CD31 和 CD105 的研究，有助于深入理解乳腺癌的发病机制，为乳腺癌 的诊断和治疗提供新的靶点和策略 [3]。基于此，本文旨 在对 CD31、CD105 在乳腺癌中的研究进展等方面进行 综述。

　　1 CD31、CD105 的生物学功能

　　1.1 CD31的生物学功能 CD31 是免疫球蛋白超级基因 家族中的一员，除了汇聚于血管内皮细胞连接处以外，还在血小板、白细胞、T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、树突状细 胞、嗜中性粒细胞等细胞表面表达。CD31 在内皮细胞间 的黏附和信号传导等方面起着非常重要的生物学作用，包 括诱导内皮细胞的迁移、新生血管生成、内皮细胞的功能 维持、内皮细胞间的连接及维持血管完整性等。

　　当内皮细胞暴露于各种细胞凋亡因子或炎症因子环境 中时， 常常导致其功能障碍和细胞损伤， 而CD31 通过召集 并激活酪氨酸磷酸酶 2(SHP-2)，从而使暴露于有遗传毒 性化疗药物环境下的内皮细胞得到抑制，并致使其凋亡; CD31 还可以在炎症诱导的细胞凋亡外部通路激活过程中 维持血管内皮的完整性。有关于宫颈癌的研究表明， CD31 是重要的促血管生成因子，CD31 的高表达会导致肿瘤新 生血管的形成、细胞增殖及浸润，抑制 CD31 的表达既可 抑制患者体内肿瘤细胞增殖，又可促进肿瘤细胞分化，降 低预后不良的可能性 [4]。

　　CD31 是内皮细胞间连接处最重要的组成部分，通过 其在内皮细胞外表面的免疫球蛋白结构域 1(IgD1)的 N 端和免疫球蛋白结构域 2(IgD2)，以介导相邻细胞的亲 同相互作用，来维持内皮细胞所构成的血管腔表面电荷， 从而使其形成带负电荷的电排斥表面，防止血小板、红细 胞和白细胞黏附于内皮细胞;与缺乏 CD31 的内皮细胞相 比，表达 CD31 的内皮细胞单层呈现出更强的屏障稳态及 更快地恢复屏障完整性的能力;此外， 有研究表明， CD31 是内皮前体细胞的特异性标志物，在血管内皮细胞、血小 板、白细胞内均呈现稳定表达，其与血管生成过程密切相 关，能反映心脑血管疾病损伤的修复程度，同时也能被用 于判定血管新生的程度， CD31 表达水平越高， 内皮细胞迁 移能力越强、屏障功能恢复速度也越快 [5]。因此， CD31 在 新生血管、维持血管内皮细胞功能方面发挥着重要作用， 更有意义的是，这种作用是可调节的，这意味着可以通过 调节 CD31 的表达来调节新生血管的生成及其功能。

　　1.2 CD105的生物学功能 CD105 也称为内分泌素， 是 一种由 663 个氨基酸组成的 180 kDa 同源二聚体跨膜糖蛋 白，是转化生长因子 - β(TGF-β) 的共受体配体之一;在 肿瘤组织中， CD105 高表达于肿瘤实质及肿瘤附近的血管 内皮细胞中，参与血管生成，并且还通过不同的功能影 响恶性肿瘤的发展，具有调节细胞增殖、分化多效性的作 用，还可以促进细胞侵袭和迁移，抑制细胞的凋亡 [6]。

　　CD105 的表达缺陷可以导致 I 型遗传性出血性毛细血 管扩张症， 抑制 CD105 的表达即可抑制血管的生成， 不论 体内还是体外条件下缺氧环境， 都可以上调 CD105 的启动 子活性、信使 RNA(mRNA)及蛋白的表达水平;与正常 的内皮细胞比，正在参与新生血管生成的活跃内皮细胞中 CD105 的表达量增加， 这种增加主要表现在新生血管边缘 处的内皮细胞中;CD105 参与血管新生的过程并促进血管 生长均是由内皮细胞延伸来实现的，而不是通过增加内皮 细胞的数量，所以新生血管内皮细胞连接处的连续性得不 到保障，新生血管的通透性会发生改变，致使血液外渗; CD105 过表达会导致血管改变， 血管壁覆盖不完全， 允许 血液外渗， 会导致更差的预后;另外， CD105 的持续过高 表达还可能抑制新生血管内皮细胞的募集，增加血管通透 性，促使肿瘤细胞进入血管，促进肿瘤转移 [7]。

　　2 CD31、CD105 在乳腺癌中的表达与应用

　　CD31 又称为血小板- 内皮细胞黏附分子， 通常位于血 管内皮细胞、血小板、巨噬细胞等细胞中，可用于评估肿 瘤血管生成;而 CD105 则是转化生长因子‐β 受体复合物 成分之一，能独立存在于细胞表面。肿瘤微血管密度是利 用针对血管内皮细胞抗原的免疫组化技术对肿瘤血管进行定量，可直接反映肿瘤血管生成的程度。目前的数据已证 实肿瘤微血管密度与实体瘤的预后呈正相关，因为肿瘤血 管的增加是预后不良的重要标志，肿瘤微血管可以通过内 皮细胞的免疫染色来识别 [8]。肿瘤的生长与扩散取决于血 管生成，新生血管不健全的基底膜和内皮细胞分泌的降解 酶使肿瘤细胞更容易进入血管而发生血行转移，血管生成 使肿瘤具有侵袭性，而肿瘤微血管形成是肿瘤细胞获得血 管生长能力，分泌血管生长因子，诱导毛细血管形成而建 立血液循环的过程。评估肿瘤微环境中血管生成的标准化 方法之一，是针对内皮细胞表面 CD31、CD105 抗原的抗 体进行免疫组织化学染色，进而评估肿瘤组织的微血管密 度 [9] ;但 CD31 染色也存在自身的缺陷，例如炎症细胞的 共染色问题、固定剂中的乙酸导致的抗原脱染问题等，因 此，血管内皮细胞上的另一种标志物 CD105 被提出并应用 于肿瘤微血管密度评估。

　　有研究表明， 3- 双加氧酶(IDO)参与肿瘤免疫逃逸， 由于对色氨酸代谢起免疫调节作用，已成为肿瘤治疗的关 键靶点之一，虽然在许多肿瘤疾病中都发现了 IDO 表达， 在各种免疫细胞中也有描述， 但 IDO 是否及如何参与促进 肿瘤血管生成的机制尚不明确，不过研究人员发现乳腺癌 组织中的 IDO 和 CD105 表达呈正相关，所以 CD105 表达 越高，乳腺癌患者转移风险越高、预后越差 [10]。

　　2.1CD31在乳腺癌中的基础研究 CD31 主要表达在内 皮细胞和血小板上，起着维持血管完整性和调节血小板聚 集的重要作用。有研究发现，在乳腺癌组织样本的血管组 织中存在 CD31、CD105 抗原表达，利用蛋白质印迹法检 测后则发现，在乳腺癌干细胞中 CD31、CD105 表达明显 升高 [11]。

　　内皮细胞是在所有血管壁中形成单层， 具有多种功能， 有助于维持血管稳态，进而调节血流和血液凝固，控制血 管壁通透性，并调节白细胞的正常运输和再循环，在内皮 细胞模型中，乳腺癌肿瘤组织衍生的内皮细胞较正常组织 细胞衍生的内皮细胞的 CD31 表达下降，内皮细胞通透性 增加，从而导致新生血管形成受阻 [12]。

　　三阴性乳腺癌脑转移小鼠动物实验中发现，在脑转移 灶及其周围组织可应用免疫组化染色的方式检测到 CD31 的显著表达，在肿瘤周边可以观察到最强的 CD31 免疫荧 光染色带，但在肿瘤细胞与正常细胞的交界处，却很少观 察到 CD31 的免疫荧光染色带 [13]。有研究发现，内皮标志 物 CD31 仅在人乳腺癌细胞(MDA-MB-231)原发性肿瘤 中上调， 且采用 CD31 抗体可以抑制 MDA-MB-231 转染肿 瘤新生血管的生成，这种抑制作用也可能是通过蛋白激酶 (Raf)- 丝裂原活化的细胞外信号调节激酶(MEK)- 胞 外信号调节蛋白激酶(ERK)途径实现的 [14]。

　　在乳腺癌肺转移小鼠动物实验中发现 S/C-pW-LPNs 可以下调 CD31 蛋白表达，抑制肺转移病灶增长，但对小 鼠原发肿瘤无效 [15]。此外，CD31 还被用作乳腺癌的免疫 组织化学标记物，用于鉴定乳腺癌组织中的内皮细胞和血 管。通过对 CD31 进行免疫组织化学染色检测，可以评估 肿瘤的血管密度和血管生成情况，从而预测肿瘤的侵袭性 和预后。

　　2.2 CD31在乳腺癌的临床研究 为了将基础研究成果转 化为临床可应用技术，有研究人员也对临床组织标本进 行了相关研究，发现 CD31 在肿瘤组织的微血管中表达较 强，主要着色于血管内皮细胞的细胞质，在肿瘤的微血管 及大血管上均有表达，主要是由于 CD31 含有 SHP-2 停泊 的特异位点， CD31 胞内域的酪氨酸残基磷酸化，与 SHP-2 结合，可启动丝裂原活化蛋白激酶 / 细胞外调节蛋白激酶 (MAPK/ERK)信号通路，从而调控细胞的增殖、分化、 迁移和凋亡，促进血管生成 [16]。现虽然乳腺癌患者的淋 巴结转移与血管浸润的 CD31 表达呈正相关，但 CD31 不 适用于淋巴管浸润的评估，而淋巴管浸润却是乳腺癌的独 立预后因素，所以可将 CD31 阳性的乳腺癌单独分为三阴 性乳腺癌中的一个亚型，并根据分型设置新的靶向治疗模 式，为三阴性乳腺癌提供新的诊疗思路。

　　2.3CD105在乳腺癌中的基础研究 CD105 主要在内皮 细胞中表达，为了探究是否能够靶向肿瘤源性内皮细胞上 的 CD105.临床也进行了相关研究，靶向治疗是利用肿 瘤细胞与正常组织间分子生物学的差异，有选择性地针对 特定因子、酶类及信号通路，继而抑制癌细胞的增殖甚 至直接杀死癌细胞的一种新型治疗手段，且靶向抑制肿 瘤细胞信号传导中关键酶的表达以及直接阻断某条关键 通路，可改变肿瘤细胞生物学功能，进而影响肿瘤细胞 的增殖、转移、浸润 [17]。在一项应用乳腺肿瘤相关的内 皮细胞进行体外培养研究中，针对乳腺癌来源的内皮细 胞 HC6020 进行 CD105 相关的研究，发现 CD105 抗体偶 联细胞毒性药物(CD105-DM1 和 CD105-MMAE)对肿瘤 源性内皮细胞活性具有明显的抑制作用，但是对正常内皮 细胞无效 [18]。通过放射性物质 89Zr 与 CD105 进行靶向偶 联可以得到 89Zr-Df-TRC105.然后采用细胞学和动物学实 验应用正电子发射计算机断层显像(PET-CT)在体外进行 检测，就可以发现其分布与病理组织的 CD105 免疫组织 化学染色分布相一致; 由于 CD105 可以与放射性物质相 结合形成针对特定细胞的螯合剂，所以有研究人员尝试使 用 177Lu 与 CD105 进行偶联获得 177Lu-DTPA-TRC105.将 其应用于小鼠乳腺癌细胞(4T1)转染的小鼠实验，大剂 量 177Lu-DTPA-TRC105 对肿瘤具有明显的抑制作用并延 长了小鼠生存期， 177Lu-DTPA-TRC105 主要经小鼠尾静脉注射后分布在血液和肿瘤组织中 [19]。酪氨酸激酶抑制剂 TKI 无论是单独应用还是联合治疗性疫苗均可以使表达 CD105、C31 的肿瘤血管明显减少，结合 CD105 的基础研 究， 显示在应用 CD105 偶联相关药物后可靶向作用于表 达 CD105 的肿瘤组织，而不会对正常内皮细胞造成伤害， 这为 CD105 靶向偶联药物的应用提供了理论基础。

　　2.4 CD105在乳腺癌的临床研究 为了探究 CD105 在临 床中的引用，在应用 CD105 和 CD31 标记肿瘤微血管密度 与乳腺癌患者组织标本的对比研究中发现，不同组织学类 型的乳腺癌之间 CD105 和 CD31 标记的肿瘤微血管密度存 在统计学差异，而肿瘤微血管密度是评估预后标志物的良 好工具， 且 CD105 标志物对新形成的肿瘤血管具有更高 的特异性，是血管生成和乳腺转移的有用预测因子 [20]。

　　肿瘤新生血管的生成和肿瘤的侵袭、浸润、转移密切 相关，肿瘤微血管的增生可以通过肿瘤微血管密度表示， 肿瘤微血管密度计数法是通过免疫组化染色方法，对内皮 细胞的相关成分进行标记，是定量分析肿瘤新生血管的金 标准， CD105 可以用于新生血管内皮的标记， 且其特异性 和敏感性较 CD31 强，不仅可以表达在新生血管内皮细胞 中，也可在肿瘤的实质细胞中表达，而 CD31 则更多的是 在肿瘤实质中较为成熟的血管上表达;CD105 是一种表达 于有活性的血管内皮细胞上的跨膜糖蛋白，由于肿瘤组织 会诱导新血管生成增加， 并释放大量的 CD105 进入患者血 液中， 所以在恶性肿瘤患者体内 CD105 往往呈过表达， 复 发转移乳腺癌患者的血清中 CD105 表达也会升高 [21]。

　　为了探究 CD105 与乳腺癌亚型之间的关系，相关研 究发现 CD105 的表达与雌激素受体(ER)、孕激素受体 (PR)、人类表皮生长因子受体(HER)的表达无关， 而 与 Ki-67 的表达呈正相关，而 Ki-67 是一种核抗体，由于 半衰期短，脱离细胞周期后能迅速降解，因此能够实时反 映细胞的增殖活性，是临床上检验细胞增殖及肿瘤发展常 用的指标 [22]。

　　3 CD31、CD105 的应用前景

　　CD31 和 CD105 都是与血管生成相关的分子标志物， 可以反映乳腺癌血管密度和血管生成能力。良好的血管生 成和高血管密度与肿瘤的侵袭性、转移能力有关，因此有 可能作为判断预后的重要指标之一。CD31 和 CD105 的检 测方法相对简单，常用的免疫组化技术、免疫荧光染色、 血液学酶联免疫吸附技术即可进行检测;此外，他们的抗 体也相对容易获取，可以在实验室中操作。CD105 的表 达水平与内皮细胞的增殖程度密切相关，基于 CD105 染 色的肿瘤微血管密度与肿瘤的预后高度相关，进一步的研 究结果显示，靶向 CD105 纳米粒与诱导后细胞标记率也明显高于未诱导细胞，所以 CD105 的高表达与乳腺癌患 者肿瘤的预后不良相关，CD105 甚至与乳腺癌的侵袭性 有关 [23]。

　　当前， CD31 和 CD105 有可能作为乳腺癌靶向治疗 的潜在靶点。虽然目前对于 CD31 和 CD105 靶向药物的 应用研究仍处于细胞实验和动物研究阶段，但已经有一些 针对其的靶向治疗策略被提出，并且在临床应用方面也展 示了一定的前景。这些靶向治疗策略包括：目前已经在 进行的细胞实验和动物实验阶段的细胞毒性药物靶向偶联 CD105、放射性物质靶向偶联 CD105;除此之外，还可 以根据现在研究比较多的诸如多靶点联合、RNA 干扰技 术等。多靶点联合治疗可研究的方向包括但不限于 CD31 和 CD105.作为血管生成相关的靶点与其他多个靶点 [ 如 血管内皮生长因子受体(VEGFR)、表皮生长因子受体 (EGFR)等 ] 的抗体药物或小分子抑制剂联合使用， 以增 强治疗效果。RNA 干扰技术的应用包括：利用 RNA 干扰 技术可以通过特异性沉默 CD31 和 CD105 的基因表达， 从 而抑制肿瘤生长和血管生成等。目前的研究已经证实CD31 与乳腺癌的分子分型(Luminal 分型) 不具有相关性， 但在 三阴性乳腺癌中存在相关性，CD31 和 CD105 有机会成为 将三阴性乳腺癌重新划分出一个乳腺癌亚型的新希望[24]。

　　4 CD31、CD105 应用的局限性

　　CD31 和 CD105 仅仅是乳腺癌预后评估的其中两个指 标，单独使用其表达水平可能存在一定的局限性。尽管已 有研究支持 CD31 和 CD105 与乳腺癌预后有关，但关于 CD31 和 CD105 的表达水平与乳腺癌预后的关联还没有统 一的评估标准，仍需要更多的研究来验证其准确性和可靠 性。 CD31、CD105 不仅可以在肿瘤组织中表达，也可以 在正常血管内皮细胞中表达，靶向偶联药物或其他物质应 用于治疗时，新药物的安全性、全身器官的新药物分布情 况、肿瘤组织的摄取率、不良反应、药物代谢器官的影响 等研究仍具有很大的挑战性，所以在新药物的应用中如何 避免不良反应也是一个值得思考的问题。

　　5 小结与展望

　　乳腺癌仍然是当下公共卫生的主要面临的问题之一， 由于 CD31 主导肿瘤血管的生成和维持血管内皮的完整性 及功能，CD105 主导新生血管通透性，所以表达 CD31、 CD105 的三阴性乳腺癌患者预后会不甚理想。进一步深入 探究 CD31 和 CD105 在乳腺癌发生发展中的作用机制及其 临床相关性研究，或许可以为治疗三阴性乳腺癌中的某些 特定人群提供更好的治疗选择和更好的预后，且有望为乳 腺癌的诊断和治疗提供新的思路和靶点。

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