【摘要】目的：观察替雷利珠单抗注射液联合甲磺酸仑伐替尼胶囊治疗老年中晚期原发性肝癌患者的效果。方法：选取2021年5月至2023年2月该院收治的96例老年中晚期原发性肝癌患者进行前瞻性研究，按照随机数字表法分为研究组与对照组各48例。对照组采用甲磺酸仑伐替尼胶囊治疗，研究组在对照组基础上联合替雷利珠单抗注射液治疗，比较两组客观缓解率、血清肿瘤标志物[糖类抗原19-9（CA19-9）、甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）]水平、T细胞亚群指标水平和不良反应发生率。结果：治疗后，两组血清CA19-9、AFP、CEA水平均低于治疗前，且研究组低于对照组，差异有统计学意义（r<0.05）；治疗后，两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于治疗前，且研究组高于对照组，两组CD8+水平低于治疗前，且研究组低于对照组，差异均有统计学意义（r<0.05）；两组客观缓解率、不良反应发生率比较，差异无统计学意义（r>0.05）。结论：替雷利珠单抗注射液联合甲磺酸仑伐替尼胶囊治疗老年中晚期原发性肝癌患者可降低血清肿瘤标志物水平，改善T细胞亚群指标水平，效果优于单纯甲磺酸仑伐替尼胶囊治疗。

　　【关键词】原发性肝癌,替雷利珠单抗,仑伐替尼,客观缓解率,肿瘤标志物,T细胞亚群,不良反应

　　【Abstract】Objective:To observe effects of Tislelizumab injection combined with Lenvatinib mesylate capsules in treatment of elderly patients with advanced primary liver cancer.Methods:A prospective study was conducted on 96 elderly patients with advanced primary liver cancer admitted to this hospital from May 2021 to February 2023.According to the random number table method,they were divided into study group and control group,48 cases in each group.The control group was treated with Lenvatinib mesylate capsules,while the study group was treated with Tislelizumab injection on the basis of the control group.The objective remission rate,the serum tumor markers[carbohydrate antigen 19-9(CA19-9),alpha-fetoprotein(AFP),carcinoembryonic antigen(CEA)]levels,the T cell subset levels,and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups.Results:After the treatment,the levels of serum CA19-9,AFP and CEA in the two groups were lower than those before the treatment,those in the study group were lower than those in the control group,and the differences were statistically significant(r<0.05).After the treatment,the levels of CD3+,CD4+and CD4+/CD8+in the two groups were higher than those before the treatment,and those in the study group were higher than those in the control group;the level of CD8+in the two groups was lower than that before the treatment,and that in the study group was lower than that in the control group;and the differences were statistically significant(r<0.05).However,there was no significant difference in the objective remission rate and the incidence of adverse reactions between the two groups(r>0.05).Conclusions:Tislelizumab injection combined with Lenvatinib mesylate capsule in the treatment of the elderly patients with advanced primary liver cancer can reduce the levels of serum tumor markers and improve the levels ofT cell subsets.Moreover,it is superior to single Lenvatinib mesylate capsules treatment.

　　【Keywords】Primary liver cancer;Tislelizumab;Lenvatinib;Objective remission rate;Tumor marker;T cell subset;Adverse reaction

　　原发性肝癌常见症状包括肝区隐痛、消瘦、不明原因的低热等[1-2]。仑伐替尼为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够同时治疗多种恶性肿瘤，其作用机制复杂，主要通过靶向多种蛋白激酶抑制肿瘤细胞增殖、血管生成和转移扩散[3-4]。替雷利珠单抗可增强T细胞免疫应答，促进肿瘤细胞的死亡[5]。本文观察替雷利珠单抗注射液联合甲磺酸仑伐替尼胶囊治疗老年中晚期原发性肝癌患者的效果。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料选取2021年5月至2023年2月本院收治的96例老年中晚期原发性肝癌患者进行前瞻性研究。纳入标准：符合原发性肝癌诊断标准[6]，巴塞罗那肝癌分期B、C期。排除标准：本研究用药过敏史；有肝脏手术史；伴神经系统疾病；存在沟通障碍；有胃肠道穿孔、腹腔脓肿；存在无法控制的心律失常；并发消化道出血；合并其他恶性肿瘤。患者及家属对本研究内容了解且自愿签署知情同意书，研究经本院伦理委员会审批通过。按照随机数字表法分为研究组与对照组各48例。研究组：男38例，女10例；年龄61~82岁，平均（72.35±3.04）岁；肿瘤直径2~5 cm，平均（3.54±0.74）cm。对照组：男37例，女11例；年龄62~80岁，平均（71.90±3.04）岁；肿瘤直径2~5 cm，平均（3.15±0.68）cm。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），有可比性。

　　1.2方法对照组采用甲磺酸仑伐替尼胶囊（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20213600，4 mg）口服治疗。体质量≥60 kg患者12 mg/d，<60 kg患者8 mg/d。

　　研究组在对照组基础上联合替雷利珠单抗注射液（广州百济神州生物制药有限公司，国药准字S20190045，100mg/瓶）治疗。取200 mg替雷利珠单抗注射液溶于100 mL的0.9%氯化钠注射液中，静脉滴注。每3周为1个治疗周期，于每个周期第1天治疗。根据疾病恢复或进展情况，调整方案。

　　两组均持续治疗3个月。

　　1.3观察指标（1）比较两组临床疗效。完全缓解：病灶消失；部分缓解：病灶体积缩小程度占原病灶的30%及以上；疾病稳定：病灶体积在原有病灶基础上增大<20%或缩小幅度<30%；疾病进展：在原有病灶基础上出现转移灶、新病灶，或者病灶增大≥20%。客观缓解率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。（2）比较两组治疗前后血清肿瘤标志物[糖类抗原19-9（CA19-9）、甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）]水平。采用酶联免疫吸附法测定。（3）比较两组治疗前后T细胞亚群指标水平。应用流式细胞仪检测外周血CD3+、CD4+、CD8+百分比，并计算CD4+/CD8+比值。（4）比较两组治疗期间不良反应发生率。

　　1.4统计学方法应用SPSS 21.0软件进行统计学分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

      2结果

　　2.1两组临床疗效比较研究组客观缓解率为43.75%；对照组客观缓解率为25.00%。两组客观缓解率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

　　2.2两组治疗前后血清肿瘤标志物水平比较治疗前，两组血清CA19-9、AFP、CEA水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组血清CA19-9、AFP、CEA水平均低于治疗前，且研究组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

　　2.3两组治疗前后T细胞亚群指标水平比较治疗前，两组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于治疗前，且研究组高于对照组，两组CD8+水平低于治疗前，且研究组低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

　　2.4两组不良反应发生率比较治疗期间，对照组不良反应发生率为20.83%；研究组不良反应发生率为37.50%。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

　　3讨论

　　原发性肝癌病情进展较快，多数患者确诊时已至中晚期，难以采用手术治疗[7]。仑伐替尼是一种靶向药物，可作用于肿瘤血管内皮，减缓肿瘤生长速度，还可抑制肿瘤细胞的迁移，防止肿瘤转移至其他部位[8]。替雷利珠单抗可抑制癌症患者血管内皮生长因子受体激酶活性，阻断肿瘤增殖、扩散[9]。

　　已知恶性肿瘤的发生、发展与免疫功能密切关联，肝癌患者的免疫系统对肿瘤细胞的识别、清除能力降低[10]。本研究结果显示，治疗后，研究组CA19-9、AFP、CEA、CD8+水平均低于对照组，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于对照组。分析原因为替雷利珠单抗可增强患者免疫系统攻击癌细胞的能力，从而达到治疗癌症的效果[11-12]。

　　本研究结果同时显示，两组客观缓解率和不良反应发生率比较，差异无统计学意义。提示联合替雷利珠单抗治疗未对客观缓解率和不良反应发生率产生影响。分析可能与本研究纳入的样本量较少、观察时间较短有关，其结果尚需后期扩大样本量，延长观察时间开展深入研究予以印证。

　　综上所述，替雷利珠单抗注射液联合甲磺酸仑伐替尼胶囊治疗老年中晚期原发性肝癌患者可降低血清肿瘤标志物水平，改善T细胞亚群指标水平，效果优于单纯甲磺酸仑伐替尼胶囊治疗。

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