抗精神病药联用致恶性综合征2例临床分析

　　【摘要】   目的：分析 2 例抗精神病药联用致恶性综合征病例。方法： 回顾性分析该院收治的 2 例抗精神病药联用致恶性综合征患者 的临床资料。结果： 2 例患者均为精神分裂症，在接受 2 种抗精神病药联合治疗后出现发热、肌强直、肌酸激酶水平升高等表现，确诊恶 性综合征后立即停用抗精神病药物，经有效治疗病情缓解后出院。结论： 恶性综合征患者主要临床表现为发热、肌强直、肌酸激酶水平升 高，早诊早治可改善其预后。

　　【关键词】   恶性综合征,抗精神病药物,精神分裂症,预后,分析

　　神经阻滞剂所致恶性综合征为服用抗精神病类药物后引发的一种罕见病，临床表现为发热肌强直、自主神经功能紊乱及意识状态改变等，病情发展凶险，早期识别及干预恶性综合征对降低病死率 具有重要意义 [1-2] 。本文分析抗精神病药联用致恶 性综合征2例，以期为临床诊治提供参考。

　　1  病例介绍

　　1.1    病例 1    患者邱某，女，汉族，44 岁，诊  断为精神分裂症 20 年，长期口服盐酸氯丙嗪片  （100 mg/ 次，2 次 /d） 联 合  口 服 阿 立 哌 唑 片  （10 mg/ 次，1 次 /d） 治 疗。2022 年 4 月 12  日 至  15 日因“无明显诱因下复发乱语， 冲动、行为紊乱， 夜眠差，拒食、拒服药，四肢震颤等”于当地医院  住院，诊断为“紧张型精神分裂症、高血压病”。 予“氟哌啶醇注射液 5 mg/ 次，2 次 /d，肌内注射； 劳拉西泮片 1 mg/ 次，2 次 /d，口服”治疗，病情  无好转，出现发热、大汗，体温 37.7 ℃,建议转上级医院进一步诊治。2022 年 4 月 15 日于本院精  神科住院治疗，主诉“反复精神异常 20 年，复发  拒食”。既往有“高血压”病史，最高血压不详， 未规律服用降压药物治疗，未监测血压，血压控制  情况不详。个人史无特殊。家族史：患者丈夫诉患  者母亲有“智障”病史，具体病因并不清楚。

　　入院时查体： 体温 38.0  ℃,  脉搏 90 次 /min， 呼吸频率 22 次 /min， 收缩压 131 mmHg（1 mmHg=  0.133 kPa）， 舒张压 82 mmHg；类木僵状态，  大汗， 全身震颤；舌尖见两处均约为 0.8 cm×0.3 cm 破裂  伤口；心肺腹查体无异常；双侧瞳孔等大等圆，直  径 3.0 mm，对光反射迟钝；四肢肌张力升高。精  神检查：意识模糊，接触被动，紧张，问话不答， 时自语，行为紊乱，其余精神检查未配合。实验  室检查结果：白细胞计数 15.92×109/L；C 反应蛋  白（CRP）69.69 mg/L； 肝功能指标： 丙氨酸氨基  转移酶（ALT）128.00 U/L， 天冬氨酸氨基转移酶  （AST）200.00 U/L， 血钾 3.19 mmol/L，  肌酸激酶  6972.00 U/L。胸部及头部 CT 检查均未见异常。初  步诊断：恶性综合征、偏执型精神分裂症、高血压病、肝功能不全、心肌损害、低钾血症。科主任查  房指示：患者入院前近期有停服抗精神病药史，有  发热、肌强直、大汗、意识状态改变等，符合“恶  性综合征”诊断标准，予针对性鼻饲甲磺酸溴隐亭  片（Gedeon Richter Plc. ， 国 药 准 字 HJ20160170， 2.5 mg）， 2.5 mg/ 次， 2 次 /d；鼻饲劳拉西泮片（湖  南洞庭药业股份有限公司，国药准字 H20031065， 1 mg），1 mg/ 次，2 次 /d。考虑患者病情复杂且危  重，予转入重症监护病房（ICU）进一步治疗。转  入 ICU 后予积极补液、吸氧、营养心肌、护肝、护  胃、补钾对症治疗，4 月 15 日开始予注射用阿莫  西林钠克拉维酸钾（石药集团中诺药业有限公司， 国药准字 H20056398，0.3 g），1.2 g/ 次，3 次 /d， 静脉滴注；地西泮注射液（山东威智百科药业股  份 有 限 公 司，  国 药 准 字 H37022949，10 mg）， 10 mg/ 次， 1 次 /d，肌内注射。4 月 24 日复查： 白  细胞计数 11.23×109/ L， 肌酸激酶 425.00 U/L； 患  者无发热、大汗，意识状态改善，问话能答，双  手仍可见轻微抖动，病情明显好转，继续该方案  治疗， 于 4 月 29 日转回精神科普通病房治疗，予  口服甲磺酸溴隐亭片 2.5 mg/ 次，2 次 /d，口服劳  拉 西 泮 片，2 mg/ 次，2 次 /d。5 月 2  日 因 患 者 有  被害妄想、冲动行为等症状，予氟哌啶醇注射液  （山东鲁抗医药集团赛特有限责任公司，国药准字  H37024042，5mg）5 mg， 临时肌内注射 1 次及冲  动行为干预治疗 1 次，同时予口服阿立哌唑片（广  东东阳光药业有限公司，国药准字 H20213129， 5 mg），10 mg/ 次，1 次 /d 治疗。5 月 5  日开始予  甲磺酸溴隐亭片减量，  至 5 月 9 日停用；5 月 12 日  因患者精神症状明显，予奋乃静注射液（瑞阳制  药股份有限公司，  国药准字 H37022064，5 mg）， 5 mg/ 次，2 次 /d，肌内注射控制急性症状，之后  患者再发全身震颤、大汗淋漓，疑恶性综合征再  发，立即予停用所有抗精神病药物。5 月 13 日加  用注射用丙戊酸钠（成都诺迪康生物制药有限公  司，  国药准字 H20084540，400 mg），400 mg/ 次， 1 次 /d，静脉滴注控制病情。5 月 19 日开始口服丙  戊酸镁缓释片（湖南省湘中制药有限公司，国药准  字 H20030537，250 mg） 并逐渐加量至 750 mg/d， 口服富马酸喹硫平片（苏州特瑞药业股份有限公  司，  国药准字 H20030742，100 mg），400 mg/d 治疗，精神症状控制好， 复查肌酸激酶 103.00 U/L， 白细胞计数 4.12×109/L，CRP 水平未见升高。于  2022 年 5 月 27 日出院。出院 2 周后开始予口服  奥氮平片（浙江华海药业股份有限公司，国药准  字 H20203557，5 mg），5 mg/d。出院后随访 1 年， 患者规律服药，病情控制稳定，社会功能好，未见恶性综合征再发。

　　1.2   病例 2    患者林某，  男， 汉族，  18 岁， 因“反  复自笑、行为异常 4 年”于 2022 年 7 月 18  日入  住本院，诊断为“精神分裂症”。口服氯氮平片， 100 mg/ 次，2 次 /d 治 疗。  因 治 疗 效 果 不 佳， 于  2022 年 7 月 22 日予口服氨磺必利片（河北龙海药  业有限公司， 国药准字 H20203734，0.2 g）适量并  逐渐加量至 0.6 g/d，期间联合口服氯氮平片（江  苏恩华药业股份有限公司， 国药准字 H32022963， 25 mg）50 mg/ 次，2 次 /d。  于 2022 年 11 月 5  日  患者出现全身震颤、大汗淋漓。查体：意识清楚， 问答切题，精神状态差，收缩压 126 mmHg，舒张  压 82 mmHg， 脉搏 84 次 /min， 体温 38.0  ℃,  心肺  腹未见异常，肌张力明显升高。实验室检查结果： 肌酸激酶 1053.00 U/L；  白细胞计数 6.89×109/ L， CRP 0.70 mg/L； 血清药物浓度测定（氨磺必利）1159.60 ng/mL， 提示浓度过高。考虑为恶性综合征， 立即停用氨磺必利片、氯氮平片，予口服甲磺酸溴  隐亭片， 1.25 mg/ 次， 2 次 /d 及补液治疗。11 月 7 日， 患者意识清楚，可简单回答问题，饮食差，反应迟  钝，全身震颤、肌张力高、多汗等症状仍明显；查  体： 收缩压 140 mmHg， 舒张压 100 mmHg， 脉搏  110 次 /min， 体温 36.6 ℃,肺部可闻及少许湿啰  音， 心腹未见异常；复查：肌酸激酶 10 009.00 U/L， 白 细 胞 计 数 17.18×109/L，CRP 70.00 mg/L； 查 胸  部 CT 示右肺中叶及两肺下叶肺炎，转入 ICU 抢  救治疗。转入 ICU 后予注射用阿莫西林钠克拉维  酸钾，1.2 g/ 次，3 次 /d 积极抗炎， 注射用磷酸肌  酸钠（重庆圣华曦药业股份有限公司，国药准字  H20203153， 0.5 g），1 g/ 次， 2 次 /d，改善心肌代谢， 以及呼吸支持、营养支持等对症治疗。复查肌酸激  酶呈持续下降，治疗有效， 11 月 14 日查肌酸激酶  713.00 U/L， 白细胞计数 9.84×109/ L，CRP 5.05 mg/L； 复查胸部 CT 示炎症较前吸收好转，病情稳定。 2022 年 11 月 14 日家属要求办理出院。出院 2 周后开始予口服奥氮平片，5 mg/d 控制病情，随访半 年，未见恶性综合征再发。

　　2  讨论

　　2.1   文献复习    恶性综合征为一种罕见且严重的 抗精神病药不良反应 [3-5]。

　　目前临床常用恶性综合征诊断标准。（1）发  病 7 d 内用过抗精神病药物（长效注射剂抗精神病  药物则为 4 周内）。（2） 高热， 体温≥ 38.0 ℃。 （3）肌强直。（4）具有下述 3 项及以上：①意识改变； ②心动过速；③血压上升或降低；④呼吸急促或缺  氧；⑤血清肌酸激酶水平升高或出现肌红蛋白尿； ⑥白细胞计数增高；⑦代谢性酸中毒。（5）以上  症状不是由全身性疾病或者神经科疾病所致 [6]。

　　恶性综合征治疗方法。（1）调整致病药物。 一旦诊断为恶性综合征，立即停用所有抗精神病药  物。（2）药物治疗 [7-8]。①对症支持治疗：补液治疗， 纠正电解质紊乱与酸碱失衡；按需给予呼吸支持； 防治并发症；物理降温。②苯二氮䓬类药物：可缓  解肌强直症状。③多巴胺受体激动剂：如溴隐亭。 ④丹曲林：丹曲林可作用于骨骼肌肌浆网，抑制  肌浆网释放钙离子，从而减弱肌肉收缩。（3）电  休克治疗。

　　2.2   病例分析    病例 1 使用氯丙嗪联合阿立哌唑  治疗精神分裂症，病例 2 使用氨磺必利联合氯氮平  治疗精神分裂症，2 例患者均系联合用药引发恶性  综合征，提示抗精神病药联用是引发恶性综合征的  危险因素 [9] 。临床在选择联合抗精神病药治疗前， 应审慎评估其临床获益和风险。

　　患者 1 转来本院时即高度怀疑为恶性综合征， 入院后立即予停用抗精神病药物，评估后及时将  患者转入 ICU 进行抢救治疗，待病情稳定后再转  回普通病房进一步治疗其原发病，最终患者救治  成功出院，得益于早期、正确的诊断和治疗。治疗  过程中，因患者 1 精神症状明显而不得不重新使用  抗精神病药，但因给药时间过早，且使用典型抗精神病药（奋乃静注射液） ，并注射给药，导致疑似 恶性综合征再发，提示再次应用抗精神病药时，为 降低恶性综合征复发风险，建议选用非典型抗精 神病药（如氯氮平、喹硫平、阿立哌唑等） ，口 服给药，从小剂量起始，切忌加量过快，应在恶 性综合征缓解 2 周后再重新启用抗精神病药物治疗为妥 [10-12]。

　　综上所述，恶性综合征患者主要临床表现为发 热、肌强直、肌酸激酶水平升高，早诊早治可改善其预后。

　　参考文献

　　[1]     Gurrera RJ ， Caroff SN ， Cohen A ， et  al. An inter- national consensus study of neuroleptic malignant syndrome diagnostic criteria using the delphi method [J]. J Clin Psychiatry ，2011 ，72 （ 9 ）： 1222-1228.

　　[2]    李珍，庞玲玲，于鹏飞，等 . 突停抗精神病药物导致恶性综 合征 2 例 [J]. 中国临床医生杂志，2023，51（4）：502-504.

　　[3]    周长凯，李文静，郝晓佳，等 . 度洛西汀致神经阻滞剂恶性 综合征 [J]. 药物不良反应杂志，2023，25（3）：183-185.

　　[4]     徐畅，张印南，李慧 . 首发精神病恶性综合征 1 例报告 [J]. 神 经疾病与精神卫生，2019，19（7） ：71-75.

　　[5]     赵华昌，卢思佳，李小燕，等 . 恶性综合征合并肺炎 3 例报告 及文献复习 [J]. 临床精神医学杂志，2023，33（2）：147-150.

　　[6]    何彦侠，赵慧敏，陈兴，刘领 . 恶性综合征临床误诊分析 [J]. 临床误诊误治，2020，33（9）：20-23.

　　[7]    孙浩 . 关于抗精神病药物导致 NMS 病例的简述、讨论及分  析 [J]. 世界最新医学信息文摘（连续型电子期刊） ，2020， 20（76）：237-238.

　　[8]     孙振晓， 于相芬 .  13 例抗精神病药物所致恶性综合征患者临  床特征及治愈后再用药分析 [J].  山东医学高等专科学校学报， 2022，44（2）：119-122.

　　[9]     卢盼盼，司天梅，蒲城城 . 抗精神病药低剂量联合应用引起恶 性综合征 1 例 [J]. 中华精神科杂志，2023，56（3）：232-235.

　　[10]   孙振晓， 于相芬 . 非典型抗精神病药物所致恶性综合征的临 床特征 [J]. 四川精神卫生，2019，32（1）：94-96.

　　[11]   杨艺敏，贺怀强，张东 . 抗精神病药物恶性综合征 1 例 [J]. 中 国临床案例成果数据库，2022，4（1）：3423.

　　[12]   王洪崑 . 抗精神病药物不良反应一例恶性综合征救治分析 [J]. 中国现代药物应用，2020，14（21）：229-231.