【摘要】 目的   探讨肿瘤坏死因子 -α（TNF-α )、 C- 反应蛋白（CRP ）、基质金属蛋白酶 -9（MMP-9 ）、低氧诱导因子 -1α  （HIF-1α )、同型半胱氨酸（Hcy）水平在急性缺血性脑卒中患者中的表达水平， 以及对疾病的诊断价值。方法    回顾性分析 2022 年 11 月  至 2023 年 4 月北华大学临床医学院收治的 110 例急性缺血性脑卒中患者临床资料， 将其作为病例组， 同期收集 80 例健康体检者的体检资  料， 将其作为对照组。比较两组研究对象 CRP 、MMP-9 、TNF-α 、HIF-1α 、Hcy 水平；采用受试者工作特征（ROC ）曲线分析血清 CRP、 MMP-9 、TNF-α 、HIF-1α 、Hcy 对急性缺血性脑卒中的诊断效能；利用 Logistic 回归模型评估 CRP 、MMP-9 、TNF-α 、HIF-1α 、Hcy 是否  为急性缺血性脑卒中形成的影响因素。结果   病例组患者血清 CRP 、MMP-9 、TNF-α 、HIF-1α 、Hcy 水平均高于对照组；ROC  曲线分析  显示，血清 CRP 、MMP-9 、TNF-α 、HIF-1α 、Hcy 诊断急性缺血性脑卒中的曲线下面积（AUC ）值分别为 0.854 、0.984 、0.946 、0.614 、 0.708，以 MMP-9 的诊断效能最高；Logistic 多因素回归分析结果显示，CRP 、MMP-9 、TNF-α 、HIF-1α 、Hcy 水平升高均是导致急性缺  血性脑卒中发病的危险因素（OR=1.292 、1.187 、1.290 、1.046 、1.154 ，均 P<0.05 ）。结论   血清 CRP 、MMP-9 、TNF-α 、HIF-1α 、Hcy   水平对急性缺血性脑卒中均具有一定的诊断价值， 其中以 MMP-9 的诊断效能最高， 且上述指标水平升高均是导致急性缺血性脑卒中发病  的影响因素，临床可采取对应的预防措施，以减少脑卒中的发生。

　　【关键词】 急性缺血性脑卒中;  肿瘤坏死因子 -α ;  C- 反应蛋白;  基质金属蛋白酶 -9 ;  低氧诱导因子 -1α ;   同型半胱氨酸;  诊断价值; 影响因素

　　急性缺血性脑卒中是由于多种原因导致的脑部血流  循环障碍，缺血、缺氧后引起的一系列机体功能障碍的  疾病，若治疗不及时易造成患者残疾甚至死亡。及时恢  复脑部血液供应对脑组织损伤的修复及其功能恢复具有  重要意义，但局限于溶栓后症状性颅内出血的风险增大  和用药时间窗的狭窄，仅有少数患者可从静脉溶栓、动  脉取栓中获益。因此，急性缺血性脑卒中的早期诊断和  治疗尤为重要。C- 反应蛋白（CRP）是一种由肝脏产生的  糖蛋白，脑缺血损伤后，释放的炎症因子可导致 CRP 上  调，进而加剧缺血性脑损伤，目前已被用于脑卒中的风  险评估；基质金属蛋白酶 -9（MMP-9）是与缺血性脑卒  中关系最为密切的一种酶，可参与细胞外基质降解过程， 在脑损伤反应中发挥作用。此外，研究显示，急性期  MMP-9 浓度与脑梗死面积增加、神经系统功能和出血转  化并发症有关，具有重要研究价值 [1] ；肿瘤坏死因子 - α  （TNF-α ) 是诱导炎症反应的始动因子，脑细胞缺血、缺  氧后，人体血清中含量出现异常升高，对神经细胞具有  一定的毒理作用；低氧诱导因子 -1α（HIF-1α) 在机体缺  氧状态下迅速增加，可参与细胞的炎症及凋亡过程。同型半胱氨酸（Hcy）水平与心脑血管疾病相关， 可参与急  性缺血性脑卒中的发病过程 [2]。有研究显示，上述指标  是急性缺血性脑卒中致病的相关敏感性因子 [3] ，基于此， 本文主要探讨了血清 CRP、MMP-9、TNF-α、HIF-1α、Hcy  在急性缺血性脑卒中患者中的表达水平及其诊断价值， 为急性缺血性脑卒中的诊断及治疗提供了新的视角，现报道如下。

　　1   资料与方法

　　1.1    -般资料   回顾性分析 2022 年 11 月至 2023 年 4 月  北华大学临床医学院收治的 110 例急性缺血性脑卒中患  者临床资料，将其作为病例组，同期收集 80 例健康体  检者的体检资料，将其作为对照组。对照组研究对象中  男性 40 例，女性 40 例；年龄 48~72 岁，平均（59.80± 6.10）岁。病例组患者中男性 58 例，女性 52 例；年龄  50~75 岁，平均（62.00±9.40）岁。两组研究对象性别、 年龄比较，差异无统计学意义（P>0.05），组间可比。病  例组患者纳入标准：⑴符合《中国急性缺血性脑卒中诊  治指南 2018》[4] 标准，且经核磁成像确诊；⑵发病时间在72 h 内；⑶未接受抗凝、抗血小板、调脂等治疗。所有研  究对象纳入标准：⑴近 1 个月未发生感染症状或外伤史； ⑵患有精神疾病、免疫或血液系统疾病等疾病。排除标  准：⑴既往发生过脑部病变；⑵有出血倾向。本次研究已  经过北华大学临床医学院医学伦理委员会批准。

　　1.2    研究方法   收集所有研究对象的空腹静脉血 3 mL， 时间 10 min，转速 3 000 r/min，离心取上层血清。使用  多功能全波长酶标仪（赛默飞世尔科技有限公司，型号： Multiskan FC）进行检测，并采用酶联免疫吸附法检测血  清 CRP、MMP-9、TNF-α、HIF-1α、Hcy 水平。

　　1.3    观察指标   ⑴比较两组研究对象血清 CRP、MMP-9、 TNF-α、HIF-1α、Hcy 水平进行。⑵分析血清 CRP、MMP-9、 TNF- α、HIF-1α、Hcy 对急性缺血性脑卒中的诊断效能。 ⑶急性缺血性脑卒中发生的多因素 Logistic 分析。

　　1.4    统计学方法    使用 SPSS  26.0 统计学软件分析数  据，计量资料均使用 S-W 法检验证实服从正态分布，以  ( x ±s) 表示，采用 t 检验。绘制受试者工作特征（ROC） 曲线，分析 CRP、MMP-9、TNF-α、HIF-1α、Hcy 对急性缺血  性脑卒中形成的诊断价值；采用 Logistic 回归模型评估急  性缺血性脑卒中形成的多因素分析。以 P<0.05 为差异有  统计学意义。

　　2   结果

　　2.1    两组研究对象血清 CRP、MMP-9、TNF-α、HIF-1α、 Hcy 水平比较    与对照组比，病例组患者血清 CRP、 MMP-9、TNF-α、HIF-1α、Hcy 水平均升高，差异均有统计  学意义（均P<0.05），见表 1。

　　2.2    血清学指标对急性缺血性脑卒中形成的诊断效能分  析   ROC 曲线分析结果显示，血清 CRP、MMP-9、TNF-α、 HIF-1α、Hcy 诊断的 AUC 值分别为 0.854、0.984、0.946、 0.614、0.708，其中 MMP-9 的诊断效能最高，有统计学意  义（均P<0.05），见表 2、图 1。

　　2.3    急性缺血性脑卒中发生的多因素 Logistic 回归分  析   Logistic 多因素回归分析结果表明，血清中 CRP、 MMP-9、TNF-α、HIF-1α、Hcy 水平升高均是急性缺血性脑  卒中的发生的影响因素，有统计学意义（均 P<0.05）， 见表 3。

　　3   讨论

　　急性缺血性脑卒中主要是由于局部脑血流的突然中 断，从而导致患者脑组织梗死， 一旦确诊，必须及时进行 相应的治疗，以确保患者获得最佳治疗并避免并发症。研 究显示，生物学指标可预测脑卒中患者的预后，包括患者 对治疗的反应、并发症的发生及长期的功能情况，具有重 要临床意义 [5]。

　　血清 TNF-α 是脑卒中疾病中中研究最多的细胞因子，  可发挥重要调节作用， 相关研究已经证实， TNF-α 表达的升 高显著增加了脑卒中患者神经功能的缺损程度 [6]。活化的 小胶质细胞和星形胶质细胞释放大量的 TNF-α,进一步激活核因子 -κB（NF-κB），从而诱导神经毒性反应，  导致脑卒中发生。而炎症因子 CRP 是由肝脏释放的一种糖蛋白，   已被用于脑卒中患者的风险评估。与配体结合后，  CRP 与  经典补体途径和 Fcγ 受体相互作用，参与激活先天性免疫  系统，  由于单核苷酸多态性（SNPs）的存在， CRP 基因变  异和炎症反应的个体差异非常显著。此外，  CRP 水平升高  通常与急性缺血性脑卒中的发病及不良预后相关，研究证  实， 血清中 CRP 水平的改变应归因于染色体 1q21 至 1q23  上的 CRP 基因变异， 该位点上的几个序列变异已被证明可  调节血清中 CRP 水平， 因此， CRP 是诱发脑卒中的一个重  要危险因子 [7]。本研究结果显示，  病例组患者血清 TNF-α、 CRP 水平均高于对照组，  且血清 TNF-α、CRP 水平升高也  是导致急性缺血性脑卒中发生的影响因素， 说明 TNF-α、  CRP 对急性缺血性脑卒中均具有一定的诊断价值。

　　在缺氧条件下，  HIF-1α 通过调节多种信号通路和靶向 下游基因，  介导内源性适应程序。此外，  HIF-1α 不仅参与 缺氧，还参与急性炎症反应。最近的一项临床研究显示， 急性缺血性脑卒中发生后 48 h，血清中 HIF-1α浓度升高，  且与梗死面积呈正相关 [8]。血清中的 HIF-1α 水平主要由 产生和退化循环控制，而 HIF-1α也被认为是急性缺血性 脑卒中的标志物。Hcy 是导致缺血性脑中风的一个独立危 险因素，其机制可能是通过破坏内皮细胞的屏障功能，抑 制血管舒张因子，并且提高血小板凝血因子的活性，进而 导致胆固醇和脂蛋白的大量沉积；此外，Hcy 在细胞内大 量积累还会抑制甲基转移酶、抑制 DNA 修复并促进细胞 凋亡和坏死；且 Hcy 水平升高经常与中枢神经系统的逐渐 衰老、神经退行性疾病和急性疾病相关 [9]。本研究结果显 示， 病例组患者血清 HIF-1α、Hcy 水平均高于对照组，  且 HIF-1α、Hcy 水平升高是导致急性缺血性脑卒中发生的影 响因素，  说明 HIF-1α、Hcy 对急性缺血性脑卒中均具有一 定的诊断价值。

　　研究显示，脑组织发生缺血、缺氧后，在低氧刺激 及炎症介质的作用下，MMP-9 的表达在脑缺血后可迅速 上升，表达上调的 MMP-9 可通过降解细胞外基质成分促 进组织重塑，使血脑屏障（BBB）和神经血管细胞外基质 （ECM）成分降解，  从而破坏内皮细胞基膜、增加 BBB 通 透性，激活 MMP-9 的表达可增加脑梗塞面积、加重神经 功能缺损 [10]。同时，  也有研究表明，  MMP-9 可激活和调节 与血管新生相关的生长因子，  与 Hcy 相比， 其可直接参与 血管新生的发展过程，通过直接抑制其活性或通过阻断信 号通路降低 MMP-9 表达的化合物来开发新的治疗方法， 因此，  对于急性缺血性脑卒中具有较高的诊断价值 [11]。本 研究结果显示，病例组患者血清 MMP-9 高于对照组，且 MMP-9 的诊断效能最高，  说明 MMP-9 对急性缺血性脑卒 中均具有一定的诊断价值，且诊断效能最高。

　　针对上述危险因素，临床可实时监测血清 CRP、 MMP-9、TNF-α、HIF-1α、Hcy 水平，及时进行抗感染治 疗，恢复患者脑部血流；或者了解神经炎症在缺血性脑卒 中的发生机制，从而开发新的治疗靶点，以降低脑卒中发 生率。

　　综上， 血清 CRP、MMP-9、TNF-α、HIF-1α、Hcy 水平 对急性缺血性脑卒中均具有一定的诊断价值， 其中 MMP-9 的诊断效能最高。同时上述指标水平升高也是疾病发生的 影响因素， 也希望通过进一步的研究筛查危险因素， 为急性 缺血性脑卒中的诊断和治疗提供更为准确和可靠的指导， 以预防或减少脑卒中发病的风险。

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