【摘要】粪菌移植（FMT）是对于艰难梭菌感染（CDI）较为成熟且有效的治疗措施，其在其他疾病治疗中也发挥着重要作用。近年来，针对于FMT建立粪便库，改善筛选标准，调整储存应用方式，提升了FMT的稳定性与有效性。随着对于FMT的深入了解，本文阐述了FMT的历史发展过程，粪便准备及应用方式，以及目前的应用领域与发展前景，并总结了部分疾病使用FMT后数年后的生存率、长期有效性及可能的不良事件发生情况，以为临床丰富FMT的使用范围，为疾病治疗提供热点话题，打开新思路，带来更多可能。

　　【关键词】粪菌移植;艰难梭菌感染;肠道菌群

　　粪菌移植（FMT）又称肠道微生物移植、粪便治疗，FMT是通过各种方式将健康捐赠者的粪便菌群移植入患者消化道内，旨在重建患者肠道菌群从而达到对肠道内外疾病治疗的目的。人体微生物群是对人体内部与体表所有微生物有机体的总称，其概念是从“人体正常菌群”演变而来。人体微生物群在黏膜器官分布最多，如口腔和肠道[1]。肠道菌群还可以称为人体“第二基因组”，肠道内含有大量的微生物，如细菌、真菌等。据研究估计，人结肠中所含微生物约占人体全部微生物的70%[2]，这些微生物还存在巨大的个体差异，有研究将其个体差异性与人类的健康和疾病的表现联系起来[3]。肠道微生物对宿主的健康至关重要，其不仅可以改善宿主营养、调节代谢，还可以调控肠道上皮发育、诱导先天性免疫等，其功能相当于机体的一个重要“器官”。目前有研究指出，肠道菌群失调不仅会引起相应的胃肠道疾病，其与多种中枢神经系统疾病也存在一定的关系[4]。人们对于肠道菌群的认知日益完善深刻，也引发了对于疾病治疗方面的深层次探索，其中日益发展的便是FMT。因此，本文就FMT的研究进展及其应用作一综述，为临床FMT的应用提供新思路。

　　1 FMT的发展

　　FMT的概念发展可追溯到东晋时期，葛洪编著的《肘后备急方》曾记载用新鲜粪汁或发酵粪水治疗疾病[5]。明朝时期李时珍所著的《本草纲目》中记载了人粪治病的疗方多达20多种，也强调了采用发酵粪便上清液和新鲜粪清治疗疾病[6]。1958年，美国外科医师EISEMAN等[7]通过FMT对患有严重伪膜性肠炎的4名患者进行治疗，并取得了良好疗效。自1978年后，艰难梭菌感染（clostridium difficile indection，CDI）被认为是伪膜性肠炎的主要原因，并与抗生素的使用密切相关，于是FMT逐渐得到重视[8-9]。后期经西医疗法的改进，FMT应用于CDI的治疗，相较于过去的方式，粪菌从获得、提纯到应用的过程均严格把控，使用后疗效显著，安全性更高[10]。至此，FMT开始在各种肠道菌群失调引起的胃肠道疾病中尝试，与此同时，各学者也在其他领域开始尝试并获得了一定的突破。在2018年有学者将FMT用于帮助糖尿病神经病变患者控制血糖[11]。2021年曾有学者针对于FMT治疗肠易激综合征的疗效从多方面寻找原因[12]；2022年有研究发现，FMT可能对人类肠道细菌胆汁酸的代谢有影响[13]。

　　2粪便准备及应用方式

　　从粪菌的获得到制备，并安全抵达肠道后发挥作用的过程，均需严格把控。人们致力于寻找最佳粪便捐赠者，获得最使患者受益的粪菌保存方式，筛选最适合患者的应用方式，使粪菌抵达体内后发挥最大作用。因此，用于FMT的粪便大部分来自健康的捐赠者，且捐赠者需要通过多方面评估，如胃肠道病原体筛查、血液筛查及心理健康状况评估，确保粪便不会成为传染疾病的载体对受试者产生危害[14]。之后通过一套全自动化的机器进行分离，经注水、搅拌、过滤、离心、沉淀等多项步骤，得到纯化的细菌[15]。纯化后的细菌可通过冷冻、冷藏或保存液保存法等方式用于常温条件下的样品采集、储存和运输[16]。微晶纤维颗粒是一种自由流动的材料，可以为细菌提供保护，使用微晶纤维颗粒作为浓缩过滤新鲜粪便的吸附剂，可使粪便在干燥的环境中保持微生物群的活力及其多样性。临床常见FMT途径包括上、下消化道，具体有通过鼻胃/鼻空肠管、口服胶囊、食管胃十二指肠镜、结肠镜、灌肠、内窥镜（经内镜肠道植管术、经皮内窥镜盲肠造口术）等方式到达体内发挥作用，需根据患者的耐受情况、病变部位以及疾病特点选择最佳方式。

　　3 FMT的应用

　　3.1 FMT在消化系统疾病中的应用艰难梭菌是一种机会致病菌，通常会在人胃肠道菌群多样性减少时导致CDI，复发率高，不易治愈。目前，FMT已成为治疗CDI的成熟疗法，治疗效果佳、复发率低，是目前达成共识的确定使用FMT唯一治疗机制明确的疾病。2013年美国临床医学指南将FMT列入复发型CDI的治疗[17]。但FMT治疗炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）、慢性结肠炎、活动性溃疡等相关胃肠道疾病的有效率有较大差别[18]。众说纷纭，其预后及数周随访的复发率数据不稳定，患者在短时间内获得缓解后无其他反应，但关于其作用时间，移植后的长期安全性还有待进一步研究。在FMT用于治疗克罗恩病的研究中，观察患者6周内肠道内菌群水平无显著增加，但患者症状得到一定缓解，其治疗前后对比无统计学意义，但也无法据此证明FMT对于克罗恩病不存在效果，确切的证据还需进一步研究[19]。

　　3.2 FMT在神经系统疾病中的应用肠道-微生物组-脑轴相关机制的发现，为FMT应用于中枢神经系统疾病提供了新思路。脑卒中患者发病后，疾病发病时间、抢救后干预、患者本身状态均会影响患者预后，神经元损伤会引起各种肢体活动障碍，患者通常需要面对巨额康复费用，数年如一日训练增加患者及家人的心理与经济负担。有研究指出，肠道菌群可影响卒中患者预后，通过肠道-微生物组-脑轴的相关机制影响肠道微生物群后进一步改善患者认知[20]。此可为FMT治疗脑卒中，促进患者后续康复提供更多可能。PARK等[21]将FMT应用于神经退行性病变的疾病，如阿尔茨海默氏症痴呆并患有严重CDI的90岁女性中，患者的认知功能和烦躁情绪得到了显著改善，痴呆评分得到有效提高。在抑郁症的诊疗中，长期的抑郁状态及躯体化的改变，使患者陷入疾病状态无法自我扭转，抑郁症患者肠道微生物及其代谢产物能够影响宿主5-羟色胺水平并促进患者产生抑郁症状，通过研究其肠道内菌群组成，尝试在抑郁症人群中使用FMT，相较于益生菌的短期效应，FMT的作用时间更持久，因此可通过FMT调节患者肠道菌群的代谢来调节其神经生物学和行为改变[22]。自闭症是一种神经系统失调导致的发育障碍疾病，对小儿自闭症没有认知的家长，单纯将患儿的状态归结为发育较慢的正常状态，影响其最佳干预年龄时间，随着年龄增长，为自闭症的治疗带来了困难。有研究指出，FMT通过诱导微生物群产生与正常儿童体内的相似的菌群，不仅可改善其胃肠道状态还可使自闭症症状得到显著缓解[23]。肠道-微生物组-脑轴相关机制经FMT改变粪便中的微生物群组，操纵肠道微生物群为神经系统相关疾病的治疗提供了新思路。

　　3.3 FMT在自身免疫性疾病中的应用1型糖尿病是一种自身免疫介导导致胰岛素分泌减少或绝对缺乏的疾病，患者需依赖外源性的胰岛素治疗，改善患者病情延缓各类并发症的发生，提高患者生存质量。研究表明，FMT能够通过重建1型糖尿病患者的肠道菌群，增加有益菌、减少有害菌，调节肠道菌群平衡，恢复肠道菌群的血糖调节能力、胆汁酸调节能力，提高短链脂肪酸水平，从而能有效改善机体的炎症状态，提高胰岛素敏感性，延缓1型糖尿病疾病的进展[24]。有研究提出，FMT通过调查肥胖者的肠道微生物组，确定肥胖者的特定微生物组谱，为阐明肥胖表型中的肠道-微生物组-脑轴通路奠定了基础[25]。在确认此研究产生的假设成立的基础上，可以基于微生物组生成精确干预措施，对个体化菌群进行精准设计，重新连接微生物网络以支持健康的饮食-微生物组-肠道-脑轴，从而对抗肥胖及相关并发症，为肥胖人士带来有效治疗手段。但有案例通过为肥胖成人以口服胶囊的形式给药持续至少12周，结局并未观察到临床显著的代谢效应[26]。此类研究属于FMT的全新领域，是否与个体化差异有关还有待进一步发掘。

　　3.4 FMT在动物实验中的尝试FMT在小鼠中的多种尝试进一步为其开放了可挖掘空间。将幼小（5周龄）小鼠的FMT到老年（42周龄）小鼠体内，试图观察其对卵巢细胞功能的影响，FMT通过改善衰老卵巢的免疫微环境，减少巨噬细胞及其衍生的炎症细胞，可达到延缓卵巢衰老的目的[27]。针对于犬类的慢性肠病使粪菌通过口服冻干的方式到达其体内，根据犬慢性肠病临床活动指数变化和微生物多样性指标评估FMT的效应结果，指数的显著下降提醒FMT在犬类肠道疾病中的尝试还存在更多可能[28]。周迎等[29]探讨了FMT对非肥胖糖尿病小鼠发生1型糖尿病的影响及相关机制，FMT可减轻非肥胖糖尿病小鼠的胰岛炎并减缓1型糖尿病的发生，其机制可能与FMT重塑非肥胖糖尿病小鼠肠道菌群，并改善肠屏障功能、影响肠-胰腺免疫轴的免疫反应、纠正氨基酸代谢紊乱、减少支链氨基酸的蓄积有关。有研究尝试将健康人的FMT到小鼠体内，探究肠道微生物群与帕金森病之间的病理机制关系，结果表明，来自健康人类FMT通过抑制小胶质细胞增生和星形胶质细胞病，通过腺苷酸激活蛋白激酶/超氧化物歧化酶2途径改善线粒体损伤，并恢复黑质纹状体周细胞的丧失，来纠正肠道菌群失调和改善神经变性，为FMT在帕金森临床治疗中的潜在应用提供了证据[30]。WANG等[31]通过四氯化碳建立大鼠肝性脑病模型，表明FMT能够治疗慢性肝功能衰竭引起的肝性脑病，可通过减少白细胞介素-6、肿瘤坏死因子等在内的促炎因子的表达，降低Toll样受体4（TLR4）/Toll样受体9（TLR9）的肝脏表达，触发紧密连接蛋白的表达，减轻全身炎症和降低肠道通透性，从而延迟大鼠肝性脑病进展。

　　4 FMT的安全性

　　目前研究报道关于FMT后短时间内出现的轻微不良反应包括腹部不适、腹泻、便秘及低热，但在经药物的简单治疗后可恢复或呈现为自限性对患者无影响，部分研究报告提出这可能与患者本身处于免疫力低下的状态有关，或是疾病危重程度存在差异[32-33]。由于粪便捐赠者需要经过严苛的筛选，并未有研究报告经粪菌传播的传染病（如丙型肝炎、艾滋病等），其他根据肠道微生物群的改变可能诱导的慢性疾病（如糖尿病、肥胖、自闭症等）的发生，其机制与疾病源头追溯也较困难，也并未有研究报告相关案例，还需进一步探究。以下为部分安全性实践的报告。

　　在轻至中度溃疡性结肠炎患者中，先使用FMT联合抗炎饮食（FMT-AID）的疗法，使患者再进行单独抗炎饮食，研究表明，此方法可有效诱导和维持缓解结肠炎症状超过1年，与临床常用的优化标准治疗药物（SMT）相比，FMT在23周和48周随访中的数据均优于SMT，作用长期有效且不存在严重不良反应[34]。另一项对肠易激综合征（irritable bowel syndrome,IBS）患者经FMT后长达3年随访研究，通过测定其粪便样本，并利用问卷调查患者基线以及FMT后5年和2年后的信息，结果表明，与安慰组患者进行对比，FMT后的患者生存质量更高且肠内菌群失调指数显著下降，患者病情及生存质量显著提高，轻微的不良反应事件进一步证明了其安全有效性[35]。FMT应用于自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder,ASD）的治疗，研究纳入328名6至9岁儿童且记录其基线资料和FMT后在预设定的时间点记录结果，并通过四项量表分析其最后得分；结果显示，在第26及36个月时基线水平显著提高，基本可保持至第60个月，患者病情无恶化趋势，正确引导后有效改善，轻至中度不良反应在停止FMT后缓解或消失，未造成不良事件的发生，进一步证明FMT的长期有效性[36]。

　　5小结与展望

　　FMT是目前较为有效且安全治愈胃肠道疾病的方法之一，随着研究的不断发展，国内外对于FMT的运用方式有更丰富的探索。研究呈现的关于长期随访的结局，时间均长于12个月或更长，旨在寻找其长期有效的时间期限，也意在寻找基于现代水平的供体筛选及保存水平，目的是将移植的不适感降到最低，使患者受益更大，获得长期安全有效的最佳结局。但是否会发生传染疾病或是致死的中毒不良事件仍需要进一步在尝试中寻求结果。人类针对于肠道菌群的研究逐渐深入，多领域研究与其发展息息相关，FMT可为疾病提供更多解题思路。目前FMT的研究虽不限于胃肠道相关，但其他疾病仍缺少证据及不良反应的分析，仍需大量研究证明其可实施性、安全性及有效性。综合过往经验不断明确未来发展方向，FMT前景有待进一步探究。

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