【摘要】目的 探讨曲妥珠单抗联合术前新辅助化疗对乳腺癌患者肿瘤标志物、血管内皮生长因子及凋亡因子的影响， 为提升该疾病 的临床治疗效果提供依据。方法 采用随机数字表法将 2019 年 1 月至 2022 年 12 月盐城市亭湖区人民医院收治的 78 例乳腺癌患者， 分为 对照组(多西他赛注射液 + 盐酸表柔比星 + 环磷酰胺治疗) 和观察组(在对照组的基础上加用曲妥珠单抗治疗) ，各 39 例。 3 周为 1 个 治疗周期， 两组患者均连续治疗 6 个周期。比较两组患者临床疗效， 治疗前后肿瘤标志物(癌胚抗原、糖类抗原 125、糖类抗原 153 )、 血管内皮生长因子(血管内皮生长因子 A、血管内皮生长因子 B、血管内皮生长因子 C )、凋亡因子(诱骗受体 3、环氧化酶 -2 )水平。 结果 观察组患者客观缓解率高于对照组;治疗后两组患者血清癌胚抗原、糖类抗原 125、糖类抗原 153 水平、血管内皮生长因子 A、血 管内皮生长因子 B 、血管内皮生长因子 C 、诱骗受体 3 、环氧化酶 -2 均较治疗前降低，且观察组降低幅度更大(均 P<0.05 )。 结论 采 用曲妥珠单抗联合术前新辅助化疗乳腺癌能够提高临床疗效，降低患者肿瘤标志物水平，抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡。

　　【关键词】乳腺癌,曲妥珠单抗,新辅助化疗,肿瘤标志物,血管内皮生长因子,凋亡因子

　　乳腺癌是女性最为常见的恶性肿瘤，早期乳腺癌症状 多不明显，常以乳房肿块、乳房皮肤异常、乳头溢液等局 部症状为主，易被忽视。当病情发展至晚期，癌细胞远处 转移，将严重威胁患者的生命安全。为了有效抑制癌细胞 活性，降低肿瘤病理分期，临床常采用术前新辅助化疗。 有研究表明，在乳腺癌术前新辅助化疗中，联合应用免疫 治疗药物曲妥珠单抗对患者病情控制效果更佳，能够为 后续手术治疗提供有利基础 [1-2]。作为重组人源化单克隆 抗体，曲妥珠单抗只作用于机体人表皮生长因子受体 -2 (HER-2)，对非靶向细胞的杀伤力小，不良反应少，在 HER-2 过度表达的乳腺癌与胃癌中应用广泛 [3] 。基于此， 本研究选取 78 例乳腺癌患者，开展前瞻性临床研究，旨 在探讨曲妥珠单抗联合术前新辅助化疗乳腺癌的效果及作 用机制，现报道如下。

　　1 资料与方法

　　1.1一般资料 采用随机数字表法将 2019 年 1 月至 2022 年 12 月盐城市亭湖区人民医院收治的 78 例乳腺癌患者分 为两组。对照组(39 例)患者 TNM 分期 [4] ：Ⅱ期 22 例， Ⅲ期 17 例;年龄 20~80 岁，平均(51.43±12.39)岁。观 察组(39 例)患者 TNM 分期：Ⅱ期 24 例，Ⅲ期 15 例; 年龄 20~79 岁，平均(51.17±12.66)岁。两组患者一般 资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，组间具有可比性。纳入标准：均符合《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与 规范 2017》[5] 中的诊断标准;HER-2 表达阳性;预期生存 时间 >6 月;TNM 分期为Ⅱ、Ⅲ。排除标准：合并其他恶 性肿瘤;合并癌细胞远端转移;有化疗史。研究经院内医 学伦理委员会批准，且患者均签署知情同意书。

　　1.2治疗方法 对照组患者接受术前新辅助化疗，即 每个治疗周期的第 1 天采用多西他赛注射液(江苏恒 瑞医药股份有限公司，国药准字 H20163032.规格： 1 mL ∶20 mg )75 mg/m2 静脉滴注; 注射用盐酸表柔比星 (浙江海正药业股份有限公司，国药准字 H20183145.规 格： 10 mg/ 支)90 mg/m2 静脉滴注;注射用环磷酰胺(江 苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字 H32020857.规格： 0.2 g/ 支) 500 mg/m2 静脉滴注。在对照组的基础上，观察 组同时使用注射用曲妥珠单抗 [Genentech Inc.，注册证号 SJ20181016.规格： 440 mg(20 mL )/ 瓶 ] 4 mg/kg 体质量静 脉滴注，后续剂量调整为 2 mg/kg 体质量，1 次 / 周。两组 患者均以 3 周为 1 个治疗周期，均治疗 6 个周期。

　　1.3观察指标 ①临床疗效。完全缓解为治疗 6 个周期 后患者病灶完全消失且维持 4 周以上;部分缓解为治疗 6 个周期后患者目标病灶最长径总和缩小≥30% 且维持 4 周以上;疾病稳定为治疗 6 个周期后患者目标病灶最 长径总和缩小 <30%，或增加 <20%;疾病进展为患者目 标病灶最长径总和增加≥20% 或出现新病灶 [5] 。客观缓解率 = 完全缓解率 + 部分缓解率。②肿瘤标志物。分别 于治疗前后患者空腹状态下，采集外周静脉血 2 mL，以 2 500 r/min 转速离心 10 min，取血清，采用酶联免疫吸 附法检测血清癌胚抗原、糖类抗原 125、糖类抗原 153 水 平。③血管内皮生长因子。采血、血清制备、指标检测 方法同②,对血清血管内皮生长因子 A、血管内皮生长因 子 B、血管内皮生长因子 C 水平进行检测。④凋亡因子。 采血、血清制备、指标检测方法同②,对血清人诱骗受 体 3、环氧化酶 -2 水平进行检测。

　　1.4统计学方法 采用 SPSS 21.0 统计学软件分析数 据，计数资料以 [ 例 (%)] 表示，采用 χ2 检验;计量资料 经 S-W 检验符合正态分布，以 (x ±s) 表示，组间比较采 用独立 t检验，组内治疗前后比较采用配对 t 检验。以 P<0.05 为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1两组患者临床疗效比较 观察组患者客观缓解率高 于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表 1.

　　2.2两组患者肿瘤标志物比较 治疗后两组患者血清癌 胚抗原、糖类抗原 125、糖类抗原 153 水平均较治疗前降 低，且观察组降低幅度更大，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表 2.

　　2.3两组患者血管内皮生长因子比较 治疗后两组患者 血清血管内皮生长因子 A、血管内皮生长因子 B、血管内 皮生长因子 C 水平均较治疗前降低，且观察组降低幅度 更大，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表 3.

　　2.4两组患者诱骗受体 3、环氧化酶 -2指标比较 治疗 后两组患者血清诱骗受体 3、环氧化酶 -2 水平均较治疗 前降低，且观察组降低幅度更大，差异均有统计学意义 (均 P<0.05)，见表 4.

　　3 讨论

　　目前乳腺癌已成为威胁女性健康的主要疾病，乳腺癌 患者多为无意中发现的乳房肿块，通常肿块无疼痛感，由 于其并未对身体造成直接不适，患者容易忽视，而耽误最 佳治疗时机。乳腺癌的发病原因尚不明确，有研究表明， 乳腺癌的发病与遗传有关， 有部分乳腺癌患者因 HER-2 的 过度表达，生物学行为恶性度较高、预后较差，导致患者 生存周期短，且术后标准化疗治疗效果不理想，容易出现耐药性，肿瘤转移率与复发率均较高 [6] 。因此，为改善乳 腺癌患者预后，延长患者生命周期，探寻更为科学有效的 治疗方式极为重要。

　　术前新辅助化疗能够使肿瘤体积缩小，有利于提高手 术的完全切除率，且可以增强患者的化学治疗耐受性，提 高抗肿瘤效果，改善患者预后[7]。但术前新辅助化疗治疗也 存在一定的弊端，如术前经过化疗缩小病灶，会影响临床 医生对患者病理分期的判断，在一定程度上影响了患者后 续治疗方案的制定;同时对于部分化疗不敏感的患者，易 延误最佳的治疗时机，影响预后。近年来，随着癌症靶向 治疗研究的不断深入，曲妥珠单抗在乳腺癌的治疗中应用 广泛， 其是特异性靶向 HER-2 的抗体， 主要通过与 HER-2 受体结合，抑制细胞信号传递，使 HER-2 受体表达量下 降， 抑制癌细胞生长 [8-9]。本研究中， 治疗后观察组患者客 观缓解率高于对照组，表明曲妥珠单抗联合术前新辅助化 疗临床效果好。曲妥珠单抗具有较高的化学敏感性与反应 性，联合术前新辅助化疗具有协同作用，能够进一步提升 临床治疗效果，降低疾病复发率与转移率，从而能够延长 患者生命周期并改善患者预后 [10-11]。

　　肿瘤标志物是临床对于恶性肿瘤诊断、分类及辅助判 定预后效果的一系列血清检测指标，当恶性肿瘤形成和细 胞异常增殖时会大量产生并释放入血，能够反映肿瘤的存 在和性质。癌胚抗原是肿瘤临床诊断中的常见指标;糖类 抗原 125 是妇科恶性肿瘤的肿瘤标志物之一，具有较高的 灵敏性;糖类抗原 153 是乳腺癌的一个特异性标志物，主 要由分泌性上皮细胞分泌，主要是乳腺细胞、胃肠道细胞 等， 乳腺癌患者的血清糖类抗原 153 含量会明显升高 [12] 。 本研究中， 治疗后两组患者血清癌胚抗原、糖类抗原 125、 糖类抗原 153 水平均较治疗前降低， 且观察组低于对照组， 提示曲妥珠单抗联合术前新辅助化疗可有效抑制肿瘤细胞 恶性增殖。术前新辅助治疗能够抑制乳腺癌患者散播亚临 床病灶，提升整体抗癌效果，有利于促进乳腺癌患者病情 转归。曲妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可选择性作 用于 HER-2 细胞外部位， 阻滞癌细胞生长， 且曲妥珠单抗 在抑制 HER-2 表达、杀灭机体肿瘤细胞的同时， 对正常细 胞损伤较小 [13]。

　　肿瘤的发生、恶性增殖均与肿瘤血管生成有着紧密关 联，血管内皮生长因子是机体重要的促血管生成因子，又 被称为血管通透因子，可诱导血管新生，增加肿瘤血管的 通透性，导致肿瘤细胞增殖、迁移。本研究中，与治疗前 比，治疗后两组患者血清血管内皮生长因子 A、血管内皮 生长因子 B、血管内皮生长因子 C 水平均降低，且观察 组低于对照组，提示曲妥珠单抗联合术前新辅助化疗有利 于抑制肿瘤血管新生。曲妥珠单抗能够通过特异性的结合HER-2 受体，抑制、阻断血管内皮生长因子在 HER-2 上 附着，从而有效抑制癌细胞生长、增殖 [14] 。此外，乳腺 组织凋亡分子的异常表达与肿瘤的进展有关，诱骗受体 3 是肿瘤坏死因子受体之一，能够与相关配体的竞争性结 合，在恶性肿瘤细胞增殖、凋亡中发挥着重要作用;环氧 化酶 -2 属于前列腺素合成限速酶， 多在炎症、细胞恶性增 殖等病理状态下呈高表达，正常生理状态下极少表达或不 表达 [15] 。本研究中，治疗后两组患者血清诱骗受体 3、环 氧化酶 -2 水平均较治疗前降低， 且观察组低于对照组， 提 示曲妥珠单抗联合术前新辅助化疗有利于肿瘤细胞的快速 凋亡。曲妥珠单抗联合术前新辅助化疗通过抑制机体内细 胞血管新生活性，加速肿瘤细胞凋亡，能够显著提升杀灭 机体肿瘤细胞能力，且曲妥珠单抗抑制肿瘤细胞向恶性表 型转导的同时还能够改善患者免疫功能，有效杀灭机体肿 瘤细胞 [16-17]。

　　综上，曲妥珠单抗联合术前新辅助化疗乳腺癌能够提 高患者临床疗效，降低机体肿瘤标志物水平，抑制肿瘤细 胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡，值得临床推广应用。但是本 研究也尚有不足，后续需要延长随访时间，纳入更多乳腺 癌患者，并重点关注治疗期间的药物不良反应，以进一步 确认联合应用曲妥珠单抗在乳腺癌患者临床治疗中的确切 效果和安全性。

　参考文献

　　[1] 耿凤勇 , 金克敏 . 曲妥珠单抗联合新辅助化疗对乳腺癌患者术 后临床疗效及相关指标的影响 [J]. 中国药房 , 2017. 28(11): 1532-1534.

　　[2] 孟苗 . 曲妥珠单抗联合新辅助化疗对乳腺癌患者血管新生因子 及乳腺组织中凋亡分子的影响 [J]. 中国药物评价 , 2018. 35(2):101-103.

　　[3] 秦俊峰 . 曲妥珠单抗对乳腺癌化疗患者血管内皮生长因子及乳 腺组织凋亡相关分子表达的影响 [J]. 黑龙江医学 , 2020. 44(11):1567-1569.

　　[4] 薛卫成 . 介绍乳腺癌 TNM 分期系统 (7 版 )[J].诊断病理学杂志 ,2010. 17(4): 241-244.

　　[5] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 . 中国抗癌协会乳腺癌诊治指 南与规范 (2017 年版 )[J]. 中国癌症杂志 , 2017. 27(9): 695-759.

　　[6] 王沛 , 陈丽景 , 钱春香 . 化疗联合曲妥珠单抗靶向治疗 HER2 阳 性转移性乳腺癌的效果及对血清肿瘤标志物的影响 [J]. 数理医 药学杂志 , 2022. 35(10): 1521-1523.

　　[7] 陈培培 , 李琦 , 马宁飞 . 曲妥珠单抗靶向治疗对乳腺癌患者血清 肿瘤标志物及免疫功能指标的影响 [J]. 临床医学 , 2022. 42(10):90-92.

　　[8] 刘志 . 序贯和同步曲妥珠单抗联合蒽环类方案对人表皮生长因子受体 -2 阳性乳腺癌患者新辅助化疗效果及安全性的影响 [J]. 中国医学工程 , 2019. 27(7): 96-99.

　　[9] 刘人杰 . 曲妥珠单抗治疗 HER-2 阳性中晚期乳腺癌的效果及对 患者血清 CEA、CA153 水平的影响 [J]. 医学信息 , 2021. 34(16):125-127.

　　[10] 韩艳艳 , 是蔷 , 杨姗姗 . 曲妥珠单抗联合长春瑞滨治疗晚期乳 腺癌患者的临床疗效及对生存情况的影响 [J]. 癌症进展 , 2022.20(12): 1275-1277. 1281.

　　[11] 曹力钒 . 曲妥珠单抗联合常规化疗对乳腺癌的疗效及血管内皮 生长因子水平的影响 [J]. 中国民康医学 , 2019. 31(9): 42-44.

　　[12] 刘园园 , 李文涛 , 王全晖 . 靶向治疗对人表皮生长因子受体 2 阳 性乳腺癌患者免疫功能的影响 [J]. 中华实用诊断与治疗杂志 ,2022. 36(8): 852-855.

　　[13] 吴景艳 , 谢菲菲 . 曲妥珠单抗联合常规化疗对 HER2 阳性晚期乳腺癌患者外周血 T 淋巴细胞亚群及生存率的影响 [J]. 中国合理 用药探索 , 2022. 19(10): 52-56.

　　[14] 沈春燕 , 金晓新 , 王淑玲 . 曲妥珠单抗联合 GEM、CAP 化疗对 HER-2 阳性晚期乳腺癌患者血清 T 细胞亚群、TPS 水平及生存 质量的影响 [J]. 中国医药导报 , 2019. 16(19): 93-97.

　　[15] 郭智慧 , 周庆 , 蒋安科 , 等 . 曲妥珠单抗在Her-2 阳性乳腺癌新辅 助化疗中的应用及对肿瘤标志物和免疫功能的影响 [J]. 肿瘤药 学 , 2019. 9(1): 98-102.

　　[16] 李明 , 王涛 , 杨周 . 靶向药物在 HER2 阳性乳腺癌患者化疗中的 临床应用价值研究 [J]. 中国医学创新 , 2022. 19(8): 51-54.

　　[17] 胡宏霞 , 卞海林 , 缪阳 , 等 . 曲妥珠单抗联合新辅助化疗对人 表皮生长因子受体 2 阳性乳腺癌患者血清人表皮生长因子受 体 2/neu 及免疫功能的影响 [J]. 中国医院用药评价与分析 , 2018.18(8): 1075-1077. 1081.