【摘要】目的 探讨乳腺癌组织中人表皮生长因子受体 -2( HER-2 )、雌激素受体( ER )、磷酸酶张力蛋白同源物( PTEN )的表达情 况与临床病理特征的关系， 以及和患者预后的关系。方法 回顾性分析 2018 年 1 月至 2022 年 1 月临汾市中心医院收治的 225 例女性乳腺癌 患者的临床资料，收集其癌旁正常组织与浸润性导管癌组织，将其分为正常组与癌化组，检测并比较两组 HER-2、ER、PTEN 表达情况， 并分析其与患者临床病理特征的关系;随访 1 年，根据预后结果分为生存组( 202 例)与死亡组( 23 例) ，比较正常组与癌化组患者肿瘤 组织 HER-2、ER、PTEN 表达情况;对生存组与死亡组资料进行单因素分析与多因素 Logistic 回归分析， 筛选出影响预后生存的独立危险因 素。结果 癌化组 HER-2 和 ER 的阳性表达率及 PTEN 阴性表达率均高于正常组;HER-2、ER 阳性患者中组织学分级为 3 级、 TNM 分期为 Ⅲ + Ⅳ、神经 / 脉管侵犯、淋巴结转移患者占比高于 HER-2、ER 阴性患者;PTEN 阳性患者中组织学分级为 3 级、 TNM 分期为Ⅲ + Ⅳ、神 经 / 脉管侵犯、淋巴结转移均低于 PTEN 阴性患者;与生存组患者比，死亡组患者中组织学分级 3 级、 TNM 分期Ⅲ + Ⅳ期、神经 / 脉管侵 犯、淋巴结转移、HER-2 阳性表达、ER 阳性表达、PTEN 阴性表达的患者占比均更高(均 P<0.05 );多因素 Logistic 回归模型分析结果显 示， 组织学分级 3 级、 TNM 分期Ⅲ + Ⅳ期、神经 / 脉管侵犯、淋巴结转移、 HER-2 阳性表达、 ER 阳性表达、 PTEN 阴性表达均为影响乳腺 癌患者预后生存的危险因素(OR=1.672、1.863、1.866、1.548、1.471、1.704、1.525 ，均 P<0.05 )。结论 乳腺癌组织中 HER-2、ER 高表 达， PTEN 低表达， 组织学分级 3 级、 TNM 分期Ⅲ + Ⅳ期、神经 / 脉管侵犯、淋巴结转移、 HER-2 阳性表达、 ER 阳性表达、 PTEN 阴性表 达均为影响乳腺癌患者预后生存的危险因素， 检测肿瘤组织中 HER-2、ER、PTEN 表达情况对乳腺癌患者治疗及预后具有重要的临床价值。

　　【关键词】乳腺癌,人表皮生长因子受体-2,雌激素受体,磷酸酶张力蛋白同源物,病理特征

Expression of human epidermal growth factorreceptor-2. estrogen receptor and phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten in breast cancer and their relationship withclinicopathologicalcharacteristicsandprognosis

　　HUANG Xiaoling, ZHAO Fangfang, CHEN Xiangju

　　(Department of Pathology, Linfen Central Hospital, Linfen, Shanxi 041000. China)

　　【Abstract】ObjectiveTo explore the relationship between the expression of human epidermal growth factor receptor-2 (HER-2), estrogen receptor (ER), phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten (PTEN) in breast cancer tissue and clinicopathological characteristics, as well as the prognosis of patients. MethodsThe clinical data of 225 female breast cancer patients admitted to Linfen Central Hospital from January 2018 to January 2022 were retrospectively analyzed, adjacent normal tissues and the invasive ductal carcinoma tissues were collected, and divided into the normal group and the cancerous group, the expression of HER-2. ER and PTEN and their relationship with clinicopathological features were tested and compared between the two groups; after 1 year of follow-up, the patients were divided into the survival group (202 cases) and the death group (23 cases) based on prognosis results, and the expression of HER-2. ER, and PTEN were compared between the normal group and the cancerous group; univariate analysis and multivariate Logistic regression analysis were performed on the data of the survival group and the death group in order to screen out independent risk factors affecting prognosis. ResultsThe positive expression rate of HER-2 and ER and the negative expression rate of PTEN in the cancerous group were higher than those in the normal group; the proportion of patients with histological grading of 3 grade, TNM stage of Ⅲ + Ⅳ, nerve or vascular invasion and lymph node metastasis among the patients with HER-2. ER positive expression were higher than patients with HER-2. ER negative expression; the proportion of patients with histological grading of 3 grade, TNM stage of Ⅲ + Ⅳ, nerve or vascular invasion and lymph node metastasis among the patients with HER-2. ER positive expression were lower than patients with HER-2. ER negative expression; compared with patients in the survival group, the proportion of patients with histological grade 3 grade, TNM stage Ⅲ + Ⅳ , nerve or vascular invasion, lymph node metastasis, HER-2 positive expression, ER positive expression and PTEN negative expression were higher in the death group (all P<0.05); the results of multivariate nonconditional Logistic regression model analysis showed that, histological grade 3 grade, TNM stage Ⅲ + Ⅳ , nerve or vascular invasion, lymph node metastasis, HER-2 positive expression, ER positive expression and PTEN negative expression were all the risk factors for the prognosis of breast cancer patients (OR=1.672. 1.863. 1.866. 1.548. 1.471. 1.704. 1.525. all P<0.05). ConclusionHER-2. ER were highly expressed in breast cancer tissues and PTEN was low expression in breast cancer tissues, histological grade 3. TNM stage Ⅲ+ Ⅳ , nerve/vessel invasion, lymph node metastasis, HER-2 positive expression, ER positive expression, and PTEN negative expression are all the risk factors for the prognosis of breast cancer patients, detection of HER-2. ER, and PTEN expression in tumor tissues has important clinical value for the treatment and prognosis of breast cancer patients.

　　【Keywords】Breast cancer; Human epidermal growth factor receptor-2; Estrogen receptor; Phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten; Pathological characteristics

　　乳腺癌乳腺上皮细胞是在多种致癌因子作用下出现 增殖失控而形成的恶性病变，是女性常见的恶性肿瘤类型 之一，部分患者接受手术、放化疗等治疗后仍存在不良 预后，因此临床需寻找特异性与敏感性较高的指标，评 估患者病情的进展与预后情况。人表皮生长因子受体 -2 (HER-2)是细胞膜上的一种蛋白质受体，其可以控制正 常细胞的生长与分裂，与多种肿瘤的增殖、生长及转移密 切相关 [1-2] 。雌激素受体(ER)为基因调节蛋白，主要参 与调节生长因子受体通路，可以通过其表达情况预测患者 的预后 [3-4] 。磷酸酶张力蛋白同源物(PTEN)是一种抑癌 基因，在细胞核与细胞质中均可表达，PTEN 与乳腺癌的 发生、发展及预后密切相关 [5-6]。本研究旨在探讨乳腺癌 组织中 HER-2、ER、PTEN 的表达情况及其与临床病理特 征和预后的关系，现报道如下。

　　1 资料与方法

　　1.1一般资料 回顾性分析 2018 年 1 月至 2022 年 1 月 临汾市中心医院收治的 225 例女性乳腺癌患者的临床资 料，收集其癌旁正常组织与浸润性导管癌组织，将其分为 正常组与癌化组。纳入标准：①符合《中国抗癌协会乳腺 癌诊治指南与规范(2015 版)》[7] 中乳腺癌的诊断标准者; ②经检查肿瘤未发生远处转移者;③未接受放化疗或性激 素类药物治疗者;④既往无乳腺癌或其他恶性肿瘤病史者 等。排除标准：①临床资料不完整者;②合并有结缔组织 疾病者;③妊娠期乳腺癌者等。本研究经院内医学伦理委 员会审核批准。

　　1.2检测方法 取所有患者乳腺癌手术切除病灶组织与癌旁正常组织，固定于 10% 中性福尔马林，常规制作石 蜡组织切片，厚 4 μm，微波加热进行抗原修复，梯度酒精脱水，滴入浓度为 1 ∶300 的 HER-2、ER、PTEN 第一抗体， 4 ℃ 湿盒孵育过夜，而后滴加 Envision 第二抗体，37 ℃ 湿 盒孵育 30 min。最后显色、冲洗、复染、封片。HER-2 主 要定位于细胞膜或细胞浆中，HER-2 表达判定：细胞无染 色或染色细胞≤ 10% 为 0;细胞染色 >10%、呈不完整的 微弱细胞膜染色为 1+;细胞染色 >10%、呈不完整的中等 强度细胞膜染色，或肿瘤染色 <10%、肿瘤呈完整的细胞 膜染色为 2+;细胞染色 >10%，呈完整的强度细胞膜染色 为 3+;HER-2 免疫组化 2+ 者再行荧光原位杂交(FISH)检 测，FISH 检测无扩增为阴性，2+FISH 检测扩增与 3+ 均为 阳性。ER 定位于细胞核内，ER 的表达分为阳性、阴性和无 法判读， 以 1% 为阳性界值，≥1% 的肿瘤细胞核任何强度 着色时即判为阳性;在理想的内外阳性对照前提下， <1% 的肿瘤细胞核着色时判为阴性;标本中正常乳腺上皮细胞 和肿瘤细胞均无着色时，结果为无法判读。PTEN 定位于 细胞核与细胞质内，阳性着色表达呈黄色、棕黄色、褐 色;着色程度按照无色、淡黄色、棕黄色、棕褐色分别计 0、1、2、3 分;阳性细胞所占比例 <5% 计 0 分，5% ≤阳性细 胞所占比例 <25% 计 1 分，≤25% 阳性细胞所占比例 <50% 计 2 分，50% ≤ 阳性细胞所占比例 <75% 计 3 分， 阳性细 胞所占比例≥ 75% 计 4分;两积分之和≤3 分为阴性，>3 分为阳性 [8]。

　　1.3观察指标 ①比较正常组与癌化组组织中 HER-2、 ER、PTEN 的表达情况。② HER-2、ER、PTEN 表达与乳腺 癌患者临床病理特征(年龄、组织学分级、TNM 分期、神 经 / 脉管侵犯、淋巴结转移情况)的关系。③所有患者均 随访 1 年，随访期间根据患者预后结果，将其分为生存组 (202 例)与死亡组(23 例)，比较不同预后患者肿瘤组织 中 HER-2、ER、PTEN 的表达。④将生存组和死亡组患者的一般资料进行单因素与多因素 Logistic 回归分析，筛选 出影响乳腺癌患者预后生存的危险因素。

　　1.4统计学方法 应用 SPSS 22.0 统计学软件分析数 据，计数资料以 [ 例 (%)] 表示，采用 χ2 检验;计量资 料首先采用 S-W 法检验， 对于符合正态分布的计量资料 以 ( x ±s) 表示，采用t 检验;危险因素分析采用多因素 Logistic 回归分析。以P<0.05 为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1正常组与癌化组组织中 HER-2、ER、PTEN的表达 差异 正常组中 HER-2 阳性和阴性表达率分别为 15.11% (34/225 )、84.89%( 191/225 )，ER 阳性和阴性表达率分别 为 23.11%(52/225 )、76.89%( 173/225 )，PTEN 阳性和阴性 表达率分别为 69.78%( 157/225 )、30.22%(68/225 );癌化 组 HER-2 阳性和阴性表达率分别为 80.00%( 180/225 )、 20.00%(45/225 )，ER 阳性和阴性表达率分别为 82.22% ( 185/225 )、17.78%(40/225 )，PTEN 阳性和阴性表达率分 别为 33.78%(76/225 )、66.22%( 149/225)，见图 1.与正 常组比，癌化组 HER-2 和 ER 的阳性表达率及 PTEN 阴 性表达率均更高，差异均有统计学意义(χ2=189.930、 157.684、58.394.均 P<0.05 )。

　　2.2HER-2、ER、PTEN表达与患者临床病理特征的关 系 HER-2、ER 阳性及 PTEN 阴性患者中组织学分级为 3 级、TNM 分期为Ⅲ + Ⅳ、神经 / 脉管侵犯、淋巴结转移患者占比分别高于 HER-2、ER 阴性及 PTEN 阳性患者， 差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表 1.

　　2.3影响乳腺癌患者预后生存的单因素分析 225 例患者 均完成随访，随访期间根据患者预后结果，将其分为生存 组(202 例)与死亡组(23 例)，死亡率为 10.22%。与生 存组患者比，死亡组组织学分级 3 级、TNM 分期Ⅲ + Ⅳ 期、神经 / 脉管侵犯、淋巴结转移、HER-2 阳性表达、ER 阳性表达、PTEN 阴性表达的患者占比均更高，组织学分 级 1+2 级、TNM 分期Ⅰ + Ⅱ期占比均更低，差异均有统 计学意义(均P<0.05)，见表 2.

　　2.4影响乳腺癌患者预后生存的多因素 Logistic回归 分析 将表 2 中差异有统计学意义的因素纳入多因素 Logistic 回归模型分析，结果显示，组织学分级 3 级、 TNM 分期Ⅲ + Ⅳ期、神经 / 脉管侵犯、淋巴结转移、 HER-2 阳性表达、ER 阳性表达、PTEN 阴性表达均为影响乳腺癌患者预后生存的危险因素，差异均有统计学意 义(OR=1.672、1.863、1.866、1.548、1.471、1.704、1.525.均 P<0.05)，见表 3.

　　3 讨论

　　随着外科手术技术的进步，乳腺癌的临床治疗方法也 不断地改良、优化，但部分患者预后效果仍不理想，亟需 探寻更为可靠的指标进行病情评估与疗效预测 [9-10]。

　　HER-2 在正常状况下处于非激活状态， 而病理状态下 HER-2 过度表达提示患者预后较差， 且肿瘤细胞的侵袭性 会增加， 因此其水平可判断病情严重程度 [11-12]。ER 阳性表 达表示癌细胞的生长需依靠雌激素，其生长增殖与内分泌 因素调节相关，给予患者内分泌治疗可取得较好的预后效 果 [13-14] 。PTEN 是抑癌基因，能够抑制细胞增殖，促进细 胞分化，在细胞周期调控中具有重要作用，是阻碍乳腺癌 细胞增生活跃的重要因素，因此其水平能够反映病情进展 程度 [15-16]。本研究中， 与正常组比， 癌化组 HER-2、ER 阳 性表达率， PTEN 阴性表达率均更高， HER-2、ER 阳性组 织学分级为 3 级、TNM 分期为Ⅲ + Ⅳ、神经 / 脉管侵犯、 淋巴结转移患者占比高于 HER-2、ER 阴性患者;PTEN 阳 性组患者织学分级为 3 级、TNM 分期为Ⅲ + Ⅳ、神经 / 脉 管侵犯、淋巴结转移均低于 PTEN 阴性患者，表明乳腺癌 组织中 HER-2、ER 蛋白呈高表达状态， PTEN 蛋白呈低表 达状态，并且与患者的临床病理资料具有一定的相关性。 HER-2 与 ER 蛋白阳性表达越高则提示乳腺癌患者肿瘤分 化程度越高，转移风险越大;组织学分级 3 级属于高级别 肿瘤，患者病情进展快速，极易出现癌细胞的淋巴结或远 处器官组织转移;TNM 分期Ⅲ + Ⅳ期属于中晚期、晚期， 癌细胞已出现一定转移;浸润性导管癌的转移速度较快， 侵袭性较强，一旦出现淋巴结转移或神经 / 脉管侵犯，临 床治疗困难程度会增加，会对患者预后造成不良影响，与 蔡冰等 [17] 及霍翔等 [18] 研究结果较为一致。本研究中，经 单因素与多因素 Logistic 回归分析显示， 组织学分级 3 级、 TNM 分期Ⅲ + Ⅳ期、神经/ 脉管侵犯、淋巴结转移、HER-2 阳性、ER 阳性、PTEN 阴性均为影响乳腺癌患者预后生存 的危险因素， 提示乳腺癌患者 HER-2、ER、PTEN 的表达情况与病情进展与预后具有相关性。该结果与贺新等 [19]、 张国平等 [20] 研究结果较为一致。

　　综上，乳腺癌组织中 HER-2、ER 高表达，PTEN 低 表达， 乳腺癌组织学分级、TNM 分期、神经 / 脉管侵犯、 淋巴结转移与乳腺癌组织中 HER-2、ER、PTEN 的表达均 具有相关性，组织学分级 3 级、 TNM 分期Ⅲ + Ⅳ期、神 经 / 脉管侵犯、淋巴结转移、HER-2 阳性、ER 阳性、PTEN 阴性均为乳腺癌患者预后生存的危险因素，进行乳腺癌组 织 HER-2、ER、PTEN 的检测能够为乳腺癌的诊治与预后 提供一定参考依据，建议临床进一步研究。

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