【摘要】 目的：观察吉非替尼靶向治疗联合 TP 方案(紫杉醇 + 顺铂)化疗在表皮生长因子受体(EGFR)突变非小细胞肺癌(NSCLC) 患者中的应用效果。方法： 选取 2017 年 1 月至 2022 年 1 月该院收治的 83 例 EGFR 突变 NSCLC 患者进行前瞻性研究，按照随机数字表 法将其分为观察组 42 例、对照组 41 例。对照组予以 TP 方案化疗，观察组在对照组基础上联合吉非替尼治疗。比较两组客观缓解率、 治疗前后免疫功能指标 [ 自然杀伤细胞(NK) 、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+] 水平、肺功能指标 [ 用力肺活量(FVC) 、第 1 秒用力呼气容 积(FEV 1 )、呼气流量峰值(PEF)] 水平、血清肿瘤标志物 [ 神经元特异性烯醇化酶(NSE)、细胞角蛋白 19 片段抗原 21- 1(CYFRA21 - 1)、 糖类抗原 19-9(CA19-9)、癌胚抗原(CEA)] 水平和不良反应发生率。 结果： 观察组客观缓解率为 76. 19%(32/42) ，高于对照组的 51.22%(21/41)， 差异有统计学意义(P<0.05); 治疗后， 观察组 NK、CD4+ 、CD4+/CD8+ 水平均高于对照组， CD8+ 水平低于对照组， 差异有统计学意义(P<0.05); 观察组 FVC、FEV1 、PEF 水平均高于对照组，NSE、CYFRA21- 1、CA19-9、CEA 水平均低于对照组， 差异有统计学意义(P<0.05) ;两组肌肉疼痛、皮疹、胃肠道反应、骨髓抑制等不良反应发生率比较，差异均无统计学意义( P>0.05)。 结论： 吉非替尼靶向治疗联合化疗应用于 EGFR 突变 NSCLC 患者可提高客观缓解率，改善免疫功能和肺功能，降低血清肿瘤标志物水平， 效果优于单纯 TP 方案化疗。

　　【关键词】 吉非替尼,非小细胞肺癌,化疗,表皮生长因子受体,靶向治疗,免疫功能,肺功能

　　Application effects of Gefitinib targeted therapy combined with chemotherapy of TP regimen in patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer

　　DU Desen, LIU Xiaoli

　　(Department of Respiratory and Critical Care Medicine of Kaifeng Central Hospital, Kaifeng 475000 Henan, China)

　　【 Abstract 】 Objective: To observe application effects of Gefitinib targeted therapy combined with TP(Paclitaxel + Cisplatin) chemotherapy in patients with epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutated non-small cell lung cancer(NSCLC). Methods: A prospective study was conducted on 83 patients with EGFR-mutated NSCLC who were admitted to the hospital from January 2017 to January 2022. They were divided into observation group (42 cases) and control group (41 cases) according to the random number table method. The control group was treated with TP chemotherapy, while the observation group was treated with Gefitinib on the basis of that of the control group. The objective remission rate, the immune function index levels [natural killer cell (NK), CD4+, CD8+, CD4+/CD8+] before and after the treatment, the lung function index levels [forced vital capacity (FVC), forced expiratory volume in one second (FEV1), peak expiratory flow (PEF)], the serum tumor marker levels [neuron-specific enolase (NSE), cytokeratin 19 fragment antigen 21- 1 (CYFRA21- 1), carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9), carcinoembryonic antigen (CEA)], and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Results: The objective remission rate of the observation group was 76. 19% (32/42), which was higher than 51.22% (21/41) of the control group, and the difference was statistically significant (P<0.05). After treatment, the levels of NK cells, CD4+ and CD4+/CD8+ in the observation group were higher than those in the control group, the level of CD8+ was lower than that in the control group, and the differences were statistically significant (P<0.05). The levels of FVC, FEV1 and PEF in the observation group were higher than those in the control group, the levels of NSE, CYFRA21- 1. CA19-9 and CEA were lower than those in the control group, and the differences were statistically significant (P<0.05). However, there were no significant differences in the incidence of adverse reactions such as muscle pain, rash, gastrointestinal reaction and bone marrow suppression between the two groups (P>0.05). Conclusions: Gefitinib targeted therapy combined with chemotherapy in the patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer can improve the objective response rate, improve the immune function and the lung function, and reduce the levels of serum tumor markers. Moreover, it is superior to single chemotherapy.

　　【Keywords】 Gefitinib; Non-small cell lung cancer; Chemotherapy; Epidermal growth factor receptor; Targeted therapy; Immune function; Lung function

　　非小细胞肺癌(NSCLC) 占肺癌的 85% 以上，预后较差，中晚期患者主要治疗方法为放化疗 [1-2]。 临床常采取 TP 方案(紫杉醇 + 顺铂)化疗，可在 一定程度上控制肿瘤细胞生长， 但不良反应较多。 吉非替尼属于表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，属于靶向抗癌药物， 可通过抑制酪氨酸激酶活性， 选择性抑制肿瘤细胞的增殖和转移 [3-4] 。本文观察 吉非替尼靶向治疗联合化疗在 EGFR 突变 NSCLC 患者中的应用效果。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 选取 2017 年 1 月至 2022 年 1 月 本院收治的 83 例 EGFR 突变 NSCLC 患者进行前瞻 性研究。纳入标准：符合《中国非小细胞肺癌患 者表皮生长因子受体基因突变检测专家共识(2016 版)》 中 EGFR 突 变 NSCLC 的 诊 断 标 准 [5] ;年 龄 >18 岁;卡氏评分 >60 分，耐受性好，可接受 化疗; 预计生存期≥ 3 个月。排除标准： 合并其他 恶性肿瘤;合并肝、肾功能不全;严重精神障碍 或心理疾病;合并感染性疾病;对本研究所用药 物过敏;肿瘤转移。患者均知情本研究内容并签 署知情同意书，本研究经本院医学伦理委员会批 准(批准文号： 20170108) 。按照随机数字表法将 其分为观察组 42 例、对照组 41 例。对照组男 23 例， 女 18 例; 年龄 50~79 岁， 平均(65.34±3.71) 岁; 体质量 41~78 kg， 平均(57.87±3.72)kg; 病 理类型：腺癌 22 例，鳞癌 14 例，淋巴上皮瘤样 癌 5 例;病理分期：Ⅱ期 8 例，Ⅲ期 18 例，Ⅳ期 15 例。观察组男 25 例， 女 17 例; 年龄 51~78 岁， 平 均(64.62±3.96) 岁; 体 质 量 42~78 kg， 平 均 (58.26±3.45)kg; 病理类型： 腺癌 21 例， 鳞癌 15 例， 淋巴上皮瘤样癌 6 例;病理分期： Ⅱ期 10 例， Ⅲ期 18 例，Ⅳ期 14 例。两组一般资料比较，差异 无统计学意义(P>0.05)，有可比性。

　　1.2 方法 对照组予以 TP 方案化疗。第 1、8 天，采用紫杉醇注射液(湖北欧立制药有限公司， 国 药 准 字 H20065513.5 mL ∶ 30 mg) 治 疗， 将 135~175 mg/m 紫杉醇与 02.9% 氯化钠注射液 500 mL 混合， 静脉滴注 3 h。第 1 天， 采用注射用顺铂(山 东凤凰制药股份有限公司，国药准字 H20056422. 20 mg) 治疗， 将 75 mg/m 顺铂与 02.9% 氯化钠注射 液 100 mL 混合，静脉滴注 2 h。

　　观察组在对照组基础上联合吉非替尼片(四川 美大康华康药业有限公司，国药准字 H20223589. 0.25 g) 治疗， 口服，0.25 g/ 次，1 次 /d。21 d 为 1 个疗程，两组均治疗 3 个疗程。

　　1.3 观察指标 (1)比较两组客观缓解率。完全缓解：肿瘤病灶完全消失，且维持 >4 周;部分缓解：肿瘤体积缩小≥ 50%，且维持 >4 周;疾病稳定：肿瘤体积缩小 <50% 或增大 <25%;疾病进展： 肿瘤体积增大≥ 25%。客观缓解率 =(完全缓解 + 部分缓解)例数 / 总例数 ×100%。(2)比较两组 治疗前后免疫功能指标水平。采集患者空腹静脉血 5 mL，采用 BriCyteE6 流式细胞仪检测自然杀伤细 胞(NK)、CD4+ 、CD8+ 水平，并计算 CD4+/CD8+ 值。(3)比较两组治疗前后肺功能指标水平。采 用肺功能仪检测用力肺活量(FVC) 、第 1 秒用力 呼气容积(FEV1 ) 、呼气流量峰值(PEF)水平。 (4)比较两组治疗前后血清肿瘤标志物水平。采 集患者肘部静脉血 5 mL， 以 3000 r/min， 离心半径 10 cm，离心 5 min 后，取上清液，采用化学发光免 疫分析法检测神经元特异性烯醇化酶(NSE) 、细 胞角蛋白 19 片段抗原 21-1(CYFRA21-1)、糖类 抗原 19-9(CA19-9)、癌胚抗原(CEA)水平。(5) 比较两组不良反应发生率。

　　1.4 统计学方法 采用 SPSS 23.0 统计学软件处理 数据，计量资料以( x(—) ±s )表示，采用 t 检验，计 数资料以率(%)表示，采用 χ2 检验，以 P<0.05 为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 两组客观缓解率比较 观察组客观缓解率为 76.19%(32/42) ， 高于对照组的 51.22%(21/41) ， 差异有统计学意义(P<0.05)。见表 1.

　　2.2 两组治疗前后免疫功能指标水平比较 治疗 前， 两组 NK、CD4+ 、CD8+ 、CD4+/CD8+ 水平比较， 差异均无统计学意义(P>0.05); 治疗后， 两组 NK、CD4+ 、CD4+/CD8+ 水平均高于治疗前，且观察 组高于对照组，两组 CD8+ 水平均低于治疗前，且 观察组低于对照组， 差异有统计学意义(P<0.05)。 见表 2.

　　2.3 两组治疗前后肺功能指标水平比较 治疗前， 两组 FVC、FEV1、PEF 水平比较， 差异均无统计学 意义(P>0.05); 治疗后， 两组 FVC、FEV1 、PEF 水平均高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有 统计学意义(P<0.05)。见表 3.

　　2.4 两组治疗前后血清肿瘤标志物水平比较 治 疗 前， 两 组 NSE、CYFRA21-1、CA19-9、CEA 水 平比较， 差异均无统计学意义(P>0.05); 治疗后，两组 NSE、CYFRA21-1、CA19-9、CEA 水平均低 于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意 义(P<0.05)。见表 4.

　　2.5 两组不良反应发生率比较 两组肌肉疼痛、 皮疹、胃肠道反应、骨髓抑制等不良反应发生率比 较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表 5.

　　3 讨论

　　肺癌具有发病率及病死率高的特点 [6]。EGFR 是一种酪氨酸激酶受体，广泛分布于细胞表面，对细 胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥着重要作用， EGFR 突变是 NSCLC 最常见的致癌驱动基因之一 [7]。

　　常规化疗方案在杀灭肿瘤细胞的同时也会损伤 正常细胞，影响机体免疫功能 [8-9] 。吉非替尼可直 接作用于 EGFR 基因，阻断癌细胞信号传输，抑制 肿瘤增殖，但对正常细胞的影响较小 [10]。

　　本研究结果显示，观察组客观缓解率、NK、CD4+、CD4+/CD8+ 水平均高于对照组， CD8+、NSE、 CYFRA21-1、CA19-9、CEA 水 平 均 低 于 对 照 组。 分析原因为 NSE 是细胞分泌的神经源性蛋白酶， 是反映癌细胞敏感的重要指标; CYFRA21-1 主要 存在于肺泡上皮细胞，广泛应用于肺癌的诊断及 疗效监测; CA19-9 又称胃肠道相关抗原，是反映 胰腺癌、胆囊癌、结肠癌和胃癌等的肿瘤标志物; CEA 是结直肠癌的特异性标志物，同样在胃癌、肺 癌、乳腺癌等肿瘤中呈高表达。吉非替尼靶向治疗 可直接作用于 EGFR， 抑制 EGFR 酪氨酸激酶活性， 进而阻碍肿瘤细胞生长、转移和新生血管形成，加 速肿瘤细胞凋亡，与常规化疗联用可提高疗效，降 低血清肿瘤标志物水平 [11] 。同时吉非替尼可调控 NK 及 T 细胞功能，对肿瘤细胞诱导的免疫抑制具 有较强的缓解作用，可有效改善 NSCLC 患者免疫 功能 [12]。

　　本研究结果还显示，治疗后，观察组 FVC、 FEV1、PEF 水平均高于对照组。分析原因为吉非替 尼作用于病灶后可快速发挥作用，抑制肿瘤增殖， 缩小肿瘤体积，减轻其对肺部的压迫，进而促进肺 功能恢复 [13]。本研究结果同时显示， 两组肌肉疼痛、 皮疹、胃肠道反应、骨髓抑制等不良反应发生率比 较，差异均无统计学意义。提示联合吉非替尼靶向 用药未增加安全风险。

　　综上所述，吉非替尼靶向治疗联合化疗应用于 EGFR 突变 NSCLC 患者可提高客观缓解率， 改善免 疫功能和肺功能，降低血清肿瘤标志物水平，效果 优于单纯 TP 方案化疗。

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