【摘要】目的：观察来氟米特联合氨甲蝶呤治疗难治性类风湿关节炎(RA)患者的效果。方法：选取2020年1月至2021年1月该院收治的66例难治性RA患者进行前瞻性研究，以随机数字表法将其分为对照组和观察组各33例。对照组给予氨甲蝶呤治疗，观察组在对照组基础上联合来氟米特治疗，比较两组治疗前后关节疼痛程度[视觉模拟评分法(VAS)]和疾病活动度[RA疾病活动指数(DAS28)]评分，疾病严重程度指标(晨僵时间、关节压痛数、关节肿胀数)水平、生化指标[红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、血小板计数(PLT)]水平，以及治疗期间不良反应发生率。结果：治疗后，两组VAS、DAS28评分均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，观察组晨僵时间短于对照组，关节压痛数、关节肿胀数均少于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，两组ESR、CRP、PLT水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论：来氟米特联合氨甲蝶呤治疗难治性RA患者可降低VAS评分、DAS28评分和生化指标水平，改善疾病严重程度指标水平，效果优于单纯氨甲蝶呤治疗。

　　【关键词】类风湿关节炎；来氟米特；氨甲蝶呤；炎性因子；疼痛；疾病活动指数；不良反应

　　Effects of Leflunomide combined with Methotrexate in treatment of patients with refractory rheumatoid arthritis

　　LIU Jia

　　(Department of Rheumatology and Immunology of the Second Hospital of Chaoyang,Chaoyang 122000 Liaoning,China)

　　【Abstract】Objective:To observe effects of Leflunomide combined with Methotrexate in treatment of patients with refractory rheumatoid arthritis(RA).Methods:A prospective study was conducted on 66 patients with refractory RA admitted to this hospital from January 2020 to January 2021.They were divided into control group and observation group by using the random number table method,33 cases in each.The control group was treated with Methotrexate,while the observation group was treated with Leflunomide on the basis of that of the control group.The joint pain degree[visual analogue scale(VAS)]and the disease activity[RA disease activity index(DAS28)]score,the disease severity index(morning stiffness time,joint tenderness number,joint swelling number)levels,the biochemical index[erythrocyte sedimentation rate(ESR),C-reactive protein(CRP),platelet count(PLT)]levels,and the incidence of adverse reactions during treatment were compared between the two groups before and after the treatment.Results:After the treatment,the VAS and DAS28 scores of the two groups were lower than those before the treatment,those in the observation group were lower than those in the control group,and the differences were statistically significant(P<0.05).After the treatment,the morning stiffness time in the observation group was shorter than that in the control group,the number ofjoint tenderness and joint swelling were less than those in the control group,and the differences were statistically significant(P<0.05).After the treatment,the levels of ESR,CRP and PLT in the two groups were lower than those before the treatment,those in the observation group were lower than those in the control group,and the differences were statistically significant(P<0.05).HOWEVER,There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups(P>0.05).Conclusions:Leflunomide combined with Methotrexate in the treatment of THE refractory RA patients can reduce VAS scores,DAS28 scores and biochemical index levels,and improve the level of disease severity index.Moreover,it is superior to single Methotrexate treatment.

　　【Keywords】Rheumatoid arthritis;Leflunomide;Methotrexate;Biochemical index;Pain;Disease activity index;Adverse reaction

　　类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是因自身免疫功能紊乱所致[1]。早期给予药物治疗是延缓疾病进展的主要手段，能够减轻关节损害，阻止病情加重[2]。氨甲蝶呤是常用的治疗药物，能够抑制二氢叶酸还原酶活性，减少滑膜细胞增生，减轻RA引起的骨破坏[3]。来氟米特为一种具有免疫调节和抗增殖活性的新型免疫抑制剂，能够抑制二氢乳酸脱氢酶活性、T细胞增殖及酪氨酸激酶活性，发挥抗炎作用[4-5]。本文观察来氟米特联合氨甲蝶呤治疗难治性RA患者的效果。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料选取2020年1月至2021年1月本院收治的66例难治性RA患者进行前瞻性研究。纳入标准：符合难治性RA的诊断标准[6]；存在不同程度的关节肿胀、疼痛、晨僵等症状；意识清醒，能配合治疗；关节功能分级Ⅱ~Ⅲ级。排除标准：有药物过敏史；合并结核病；合并肿瘤；合并严重脏器功能障碍；合并活动性感染；合并精神疾病。患者及家属了解本研究内容并自愿签署知情同意书，且研究经本院医学伦理委员会审批通过(批准文号：18762)。以随机数字表法将其分为对照组和观察组各33例。对照组：男13例，女20例；年龄21~67岁，平均(42.40±4.24)岁；病程1~3年，平均(2.21±0.49)年；体质量22~26 kg/m2，平均(24.78±1.05)kg/m2。观察组：男14例，女19例；年龄22~65岁，平均(42.37±4.20)岁；病程1~3年，平均(2.23±0.52)年；体质量21~25 kg/m2，平均(24.82±1.02)kg/m2。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。

　　1.2方法对照组给予甲氨蝶呤片(上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H31020644，2.5 mg)口服治疗，5 mg/次，1次/周。

　　观察组在对照组基础上联合来氟米特片(苏州长征-欣凯制药有限公司，国药准字H20000550，10 mg)口服治疗，50 mg/次，1次/d，治疗3 d后调整用药剂量为20mg/次，1次/d。

　　两组均治疗12周。

　　1.3观察指标(1)比较两组治疗前和治疗12周后关节疼痛程度和疾病活动度评分。采用视觉模拟评分法(VAS)评估关节疼痛程度[7]，总分0~10分，得分与疼痛程度呈正比；采用RA疾病活动指数(DAS28)评估疾病活动度[8]，得分与疾病活动度呈正比。(2)比较两组治疗前后疾病严重程度指标水平，包括晨僵时间、关节压痛数、关节肿胀数。(3)比较两组治疗前和治疗12周后生化指标水平。采集患者空腹静脉血5 mL，离心后取血清待检，采用魏氏法检测红细胞沉降率(ESR)，免疫比浊法检测C反应蛋白(CRP)、血小板计数(PLT)水平。(4)比较两组治疗期间不良反应发生率。

　　1.4统计学方法应用SPSS 22.0软件进行统计学分析，计量资料以(±s)表示，采用t检验，计数资料以率(%)表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1两组治疗前后关节疼痛程度和疾病活动度评分比较治疗前，两组VAS、DAS28评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组VAS、DAS28评分均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

　　2.2两组治疗前后疾病严重程度指标水平比较治疗前，两组晨僵时间、关节压痛数、关节肿胀数比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组晨僵时间均短于治疗前，且观察组短于对照组，两组关节压痛数、关节肿胀数均少于治疗前，且观察组少于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

　　2.3两组治疗前后生化指标水平比较治疗前，两组ESR、CRP、PLT水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组ESR、CRP、PLT水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

　　2.4两组不良反应发生率比较观察组不良反应发生率为18.18%，对照组不良反应发生率为12.12%，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

　　3讨论

　　RA好发于女性，多数患者以慢性、对称性的关节炎为主要表现，多伴随晨僵、关节肿胀、疼痛、畸形等临床症状[9]，主要病理机制为机体免疫功能紊乱，滑膜组织增生，炎性因子过度分泌，导致关节炎症及骨质受损，影响患者正常生活[10]。难治性RA患者病情特点与RA患者无显著差异，但药物疗效不佳，难以有效控制病情，延缓疾病进展[11]。

　　目前治疗难治性RA常采用抗风湿类药物，氨甲蝶呤为常用的抗风湿药物，可抑制细胞DNA合成，从而抑制滑膜细胞增生，减轻机体炎症反应，治疗效果较好[12]。但难治性RA患者病情复杂，单独应用氨甲蝶呤难以达到预期效果。来氟米特属于免疫抑制剂，能够缓解关节肿胀、疼痛等症状，控制、延缓病情发展[13]。本研究结果显示，观察组VAS、DAS28评分均低于对照组，晨僵时间短于对照组，关节压痛数、关节肿胀数均少于对照组。分析原因为来氟米特能抑制T细胞异常增殖，从而减轻对关节的破坏程度[14]。本研究结果同时显示，治疗后，观察组ESR、CRP、PLT水平均低于对照组。ESR、CRP可反映机体炎症状况，其水平降低提示患者机体炎症状态改善[15]。分析原因为来氟米特为异恶唑类免疫抑制剂，可抑制淋巴细胞增殖、分化及巨噬细胞、中性粒细胞功能，从而减少炎性细胞因子、抗体生成，与氨甲蝶呤联用可发挥协同增效作用，抑制机体异常免疫功能的同时，减轻机体炎症反应[16-17]。本研究结果还显示，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义。提示联合氨甲蝶呤治疗未增加安全风险。

　　综上所述，来氟米特联合氨甲蝶呤治疗难治性RA患者可降低VAS评分、DAS28评分和炎性因子水平，改善疾病严重程度指标水平，效果优于单纯氨甲蝶呤治疗。

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