【摘要】 目的：观察丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗人巨细胞病毒(HCMV)感染所致新生儿肝炎综合征的效果。 方法： 选取 2018 年 7 月至 2020 年 12 月该院收治的 86 例 HCMV 感染所致的新生儿肝炎综合征患儿进行前瞻性研究， 以随机数字表法将其 分为对照组( n=43) 和观察组( n=43) 。对照组行熊去氧胆酸治疗， 观察组在对照组基础上联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗， 比较两组疗效、 治疗前后肝功能指标 [ 丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(TBIL)、总胆汁酸(TBA)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)] 水平、炎性因子 [ 肿 瘤坏死因子 - α(TNF- α) 、白细胞介素 -6(IL-6) ] 水平、治疗期间不良反应发生率和恢复时间。 结果： 观察组治疗总有效率为 93.02% (40/43)， 高于对照组的 74.42%(32/43)， 差异有统计学意义(P<0.05); 治疗后， 两组 ALT、TBIL、TBA、AST、TNF- α 和 IL-6 水 平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05) ;两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义( P>0.05); 随访 6 周，观察组恢复时间短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。 结论： 丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗 HCMV 感染所致新生 儿肝炎综合征可降低肝功能指标和炎性因子水平，缩短恢复时间，提高治疗总有效率，效果优于单纯熊去氧胆酸治疗。

　　【关键词】 新生儿肝炎综合征,人巨细胞病毒,熊去氧胆酸,丁二磺酸腺苷蛋氨酸,肝功能,炎性因子,不良反应

　　Effects of Ademetionine 1.4-butanedisulfonate combined with Ursodeoxycholic acid in treatment of neonatal hepatitis syndrome caused by HCMV infection

　　ZHOU Yufan

　　(Department of Pediatrics of Xinyang People’s Hospital, Xinyang 464100 Henan, China)

　　【 Abstract 】 Objective: To observe effects of Ademetionine 1.4-butanedisulfonate combined with Ursodeoxycholic acid in treatment of neonatal hepatitis syndrome caused by human cytomegalovirus (HCMV) infection. Methods: A prospective study was conducted on 86 children with neonatal hepatitis syndrome caused by HCMV infection admitted to the hospital from July 2018 to December 2020. They were divided into control group (n= 43) and observation group (n= 43) by using the random number table method. The control group was treated with Ursodeoxycholic acid, while the observation group was treated with Ademetionine 1.4-butanedisulfonate on the basis of that of the control group. The therapeutic effects, the liver function index levels [alanine aminotransferase (ALT), total bilirubin (TBIL), total bile acid (TBA) and aspartate aminotransferase (AST)], the inflammatory factor levels [tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-6 (IL-6)] before and after the treatment, the incidence of adverse reactions during the treatment, and the recovery time were compared between the two groups. Results: The total effective rate of treatment in the observation group was 93.02% (40/43), which was higher than 74.42% (32/43) in the control group, and the difference was statistically significant (P<0.05). After the treatment, the levels of ALT, TBIL, TBA, AST, TNF-α and IL-6 in the two groups were lower than those before the treatment, those in the observation group were lower than those in the control group, and the differences were statistically significant (P<0.05). There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups (P>0.05). Further, after 6 weeks of follow-up, the recovery time of observation group was shorter than that of control group, and the difference was statistically significant (P<0.05). Conclusions: Ademetionine 1.4-butanedisulfonate combined with Ursodeoxycholic acid in the treatment of neonatal hepatitis syndrome caused by HCMV infection can reduce the levels of liver function indexes and inflammatory factors, shorten the recovery time and improve the total effective rate of treatment. Moreover, it is superior to single Ursodeoxycholic acid treatment.

　　【Keywords】 Neonatal hepatitis syndrome; Human cytomegalovirus; Ursodeoxycholic acid; Ademetionine 1.4-butanedisulfonate; Liver function; Inflammatory factor; Adverse reaction

　　新生儿肝炎综合征多见于年龄未超过 6 个月的 婴儿，主要表现为黄疸，目前发病的确切原因尚不 明确，但认为可能与病毒、细菌感染和胆汁排泄障碍等因素相关 [1] 。人巨细胞病毒(HCMV)感染是 常见的病毒感染因素，如救治不及时，易诱发肝功 能衰竭、肝纤维化等并发症， 甚至发生多器官衰竭， 严重威胁婴幼儿生命安全。熊去氧胆酸属于鹅脱氧 胆酸的差向异构体，可缓解胆汁酸毒性 [2] 。丁二磺 酸腺苷蛋氨酸可促进肝细胞膜流动性的恢复，加快胆汁排泄，还能促进胆汁酸经硫酸化途径转化，具 有较好的解毒作用 [3]。本文观察丁二磺酸腺苷蛋氨 酸联合熊去氧胆酸治疗 HCMV 感染所致新生儿肝 炎综合征的效果。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 选取 2018 年 7 月至 2020 年 12 月 本院收治的 86 例 HCMV 感染所致新生儿肝炎综合 征患儿进行前瞻性研究。纳入标准：经代谢病筛 查、肝功能检查确诊为新生儿肝炎综合征;血清丙 氨酸氨基转移酶(ALT)水平升高;出现黄疸，粪 便颜色相对较浅;尿液 HCMV 病毒 DNA 检查结果 阳性。排除标准：伴药物中毒性肝炎、胆总管囊 肿疾病;伴严重肝、肾功能障碍;先天性胆道闭 锁。患儿家长了解本研究内容并自愿签署知情同意 书，且研究经本院医学伦理委员会审批通过(批准 文号：2019072406)。以随机数字表法将其分为对 照组( n=43) 和观察组( n=43)。对照组： 男 26 例， 女 17 例; 年龄 1~9 个月， 平均(5.26±1.43) 个月; 体质量 5.0~9.3 kg， 平均(7.16±1.35)kg。 观察组： 男 27 例， 女 16 例; 年龄 1~9 个月， 平 均(5.24±1.51) 个 月; 体 质 量 5.0~9.3 kg， 平 均 (7.15±1.36)kg。两组一般资料比较， 差异无统 计学意义(P>0.05)，有可比性。

　　1.2 方法 两组均予以常规对症和抗病毒治疗。 对照组给予熊去氧胆酸片(沈阳君元药业有限 公 司， 国 药 准 字 H21021236.50 mg) 口 服 治 疗， 5 mg/(kg ·d)，2 次 /d。观察组在对照组基础上联合注射用丁二磺酸腺 苷蛋氨酸(北京双鹭药业股份有限公司，国药准字 H20203260.0.5g) 治疗， 将 100 mg 丁二磺酸腺苷 蛋氨酸加入 100 mL 5% 葡萄糖注射液中静脉滴注， 1 次 /d。两组均治疗 3 周。

　　1.3 观察指标 (1)比较两组疗效。显效：治疗 3 周后，肝脏质地、大小正常，经生化检查发现， ALT 和总胆红素(TBIL)水平接近正常或正常，黄 疸基本消失;有效：治疗 3 周后，肝脏质地变软、 缩小，经生化检查发现， ALT 和 TBIL 水平显著降 低，黄疸显著消退;无效：不符合上述标准 [4] 。总 有效率 =(显效 + 有效)例数 / 总例数 ×100%。 (2) 比较两组治疗前后肝功能指标水平。于治 疗前、治疗 3 周后抽取患儿清晨空腹状态下 5 mL 静脉血， 以 1500 r/min 离心 3 min， 离心半径 10 cm， 取血清，将其置于 -70 ℃下待测。采用全自动生化分析仪(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，粤 械 注 准 20152221201. 型 号：BS-600) 检 测 总 胆 汁酸(TBA)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、 ALT 和 TBIL 水平。(3)比较两组治疗前后炎性因 子水平。于治疗前、治疗 3 周后采用酶联免疫吸附 法(ELISA) 检测肿瘤坏死因子 - α(TNF- α) 和 白细胞介素 -6(IL-6)水平。(4)比较两组治疗 期间不良反应发生率。(5) 随访 6 周， 比较两组 恢复时间。

　　1.4 统计学方法 应用 SPSS 25.0 软件进行统计学 分析，计量资料以( x(—) ±s )表示，采用 t 检验，计 数资料以率(%)表示，采用 χ2 检验，以 P<0.05 为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 两组疗效比较 观察组治疗总有效率为 93.02%(40/43) ， 高于对照组的 74.42%(32/43) ， 差异有统计学意义(P<0.05)。见表 1.

　　2.2 两组治疗前后肝功能指标水平比较 治疗前， 两组 ALT、TBIL、TBA 和 AST 水平比较， 差异均无 统计学意义(P>0.05); 治疗后， 两组 ALT、TBIL、 TBA 和 AST 水平均低于治疗前，且观察组低于对照 组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表 2.

　　2.3 两组治疗前后炎性因子水平比较 治疗前， 两组 IL-6、TNF- α 水平比较，差异均无统计学意 义(P>0.05); 治疗后， 两组 IL-6、TNF- α 水平 均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计 学意义(P<0.05)。见表 3.

　　2.4 两组治疗期间不良反应发生率比较 对照组 不良反应发生率为 9.30%，观察组不良反应发生率 为 4.65%，两组不良反应发生率比较，差异无统计 学意义(P>0.05)。见表 4.

　　2.5 两组恢复时间比较 随访 6 周， 观察组恢复时 间为(2.19±0.52)周， 短于对照组的(3 .86±0.84) 周，差异有统计学意义(t=11.085. P=0.000)。

　　3 讨论

　　新生儿肝炎综合征是儿科临床常见疾病，具有 病程时间长、隐匿性和起病慢等特点，若治疗不及 时，会出现肝衰竭、肝纤维化等严重并发症 [5] 。已 知 HCMV 可在胆管与肝细胞内复制，经多种机制 诱发胆汁淤积与 HCMV 性肝炎 [6] 。抗病毒、护肝药 物是目前临床治疗该病的常用药物，其中，熊去氧 胆酸为临床常见护肝药物，可促进胆汁酸分泌，起 到护肝及退黄的作用 [7-8] ，常用于胆汁淤积性疾病 及肝硬化的治疗，效果较好。丁二磺酸腺苷蛋氨酸为生理性巯基化合物与甲基供体的前体，能防止肝 细胞内淤积，保护肝细胞 [9-10]。

　　TNF- α 和 IL-6 是临床常见的促炎细胞因子， 新生儿肝炎综合征患儿血清 TNF- α 和 IL-6 水平 异常升高，与患儿全身炎症状态、肝脏受损情况相 关 [11] 。本研究结果显示，治疗后，观察组治疗总有 效率高于对照组， ALT、TBIL、TBA、AST、TNF- α 和 IL-6 水平均低于对照组，恢复时间短于对照组。 分析原因为熊去氧胆酸属于亲水二羟胆汁酸，能加 快内源性胆酸排泌，致使亲水性胆酸比例增加，以 保护胆管细胞与肝细胞免受毒性胆酸毒害，抑制疏 水性胆酸对线粒体膜的干扰， 从而抑制肝细胞凋亡， 利于肝功能改善 [12]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸通过使质 膜磷脂甲基化而增加细胞膜流动性，可加快胆汁排 泄， 从而减轻黄疸 [13]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸能促进硫化物合成，促进受损肝细胞功能恢复;还能竞争 性拮抗细胞器与细胞膜上的毒性胆酸分子，避免胆 管细胞与肝脏细胞受更多毒性胆酸损害，加快肝功 能恢复 [14] 。二者联合应用，可发挥协同增效作用。 本研究结果同时显示，两组不良反应发生率比较， 差异无统计学意义。提示联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸 用药未增加安全风险。

　　综上所述，丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆 酸治疗 HCMV 感染所致新生儿肝炎综合征可降低肝 功能指标和炎性因子水平，缩短恢复时间，提高治 疗总有效率，效果优于单纯熊去氧胆酸治疗。

　参考文献

　　[1] 郑苗，陈登锴，倪琛 . 巨细胞病毒感染致婴儿肝炎综合征的实验室指标分析 [J]. 福建医科大学学报，2019.53(3)：196-200.

　　[1]洪虹，廖红群，饶兴愉，等 . 丹参注射液联合熊去氧胆酸治 疗婴儿肝炎综合征临床疗效观察 [J]. 赣南医学院学报， 2018. 38(1)：52-54.

　　[1]邬美群，贺青蓉 . 熊去氧胆酸联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸对 ICP 患者妊娠结局，肝功能及炎症因子的影响 [J]. 白求恩军医学 院学报，2019.17(6)：554-556.

　　[1]唐莹莹，梅红，刘花，等 . 腺苷蛋氨酸与熊去氧胆酸联合治 疗巨细胞病毒感染相关婴儿肝炎综合征的效果 [J]. 中华医院 感染学杂志，2019.29(23)：3661-3665.

　　[1]李敏，李洪，符之月 . 腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗巨细 胞病毒感染所致肝炎综合征患儿疗效分析 [J]. 实用肝脏病杂 志，2018.21(3)：461-462.

　　[1]吉明明，黄娟 . 更昔洛韦联合腺苷蛋氨酸治疗巨细胞病毒感 染引起的胆汁淤积性肝炎效果 [J]. 医学理论与实践， 2021. 34(23)：4136-4137.

　　[1]曹晓宽，李润，叶晓秀，等 . 腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸对重 度妊娠期肝内胆汁淤积症胎盘血管内皮生长因子及对新生儿肺 表面活性物质的影响 [J]. 医药前沿，2018.8(36)：45-46.

　　[1]李广清，林晓斌，刘艳红，等 . 丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合熊 去氧胆酸对妊娠期肝内胆汁淤积症患者肝功能及妊娠结局的影响 [J]. 现代生物医学进展，2018.18(11)：2181-2184.

　　[1]李欣益 . 丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸、异甘草酸镁 对病毒性肝炎患者肝功能的影响 [J]. 首都食品与医药， 2020.27(17)：95.

　　[1]陈巧真 . 评价熊去氧胆酸联合腺苷蛋氨酸治疗慢性乙型肝炎 合并妊娠期肝内胆汁淤积症的效果 [J]. 中国实用医药， 2020.15(23)：121-123.

　　[1]陈少东，张利敏，王瑶瑶，等 . α- 干扰素联合柴胡疏肝散治 疗慢性乙型肝炎的临床观察及对 TNF- α、IL-6 的影响 [J].中国医院药学杂志，2017.37(17)：1716-1720.

　　[1]洪虹，廖红群，饶兴愉，等 . 丹参注射液联合熊去氧胆酸治 疗婴儿肝炎综合征临床疗效观察 [J]. 赣南医学院学报， 2018.38(1)：52-54.

　　[1]陈春艳 . 多烯磷脂酰胆碱联合腺苷蛋氨酸治疗妊娠期肝内胆 汁淤积症的临床效果 [J]. 中国当代医药，2021.28(24)：159-161.

　　[1]汪才花 . 探索静脉注射丁二磺酸腺苷蛋氨酸(思美泰)治疗 婴儿肝炎综合征的护理措施 [J]. 糖尿病天地， 2019. 16(1) ：228-229.