【摘要】目的探究戊酸雌二醇联合米非司酮和米索前列醇在稽留流产中的应用效果，为提升该疾病的临床治疗效果提供依据。方法选取如皋市第三人民医院2021年7月至2022年4月收治的108例稽留流产患者，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组54例。对照组患者采用米非司酮和米索前列醇治疗(米非司酮连续服用2~3 d，间隔40~48 h后，单次饭前口服米索前列醇片)，观察组患者采用米非司酮和米索前列醇联合戊酸雌二醇治疗(戊酸雌二醇连续服用3 d)，若用药后发生不完全流产或流产失败，则在服药后24 h内进行清宫术。比较两组患者用药后完全流产率、不完全流产率及服药后排胎时间，治疗前及治疗后3个月血清雌二醇(E2)、黄体生成激素(LH)、卵泡刺激素(FSH)水平，月经中期内膜厚度、阻力指数(RI)、搏动指数(PI)，不良反应发生情况。结果观察组患者完全流产率显著高于对照组，不完全流产率显著低于对照组，服药后排胎时间显著短于对照组；与治疗前比，治疗后3个月两组患者血清E2水平均显著升高，且观察组显著高于对照组；两组患者LH、FSH水平均显著降低，且观察组显著低于对照组；观察组患者月经中期内膜厚度显著高于对照组，RI、PI水平均显著低于对照组(均P<0.05)；观察组患者不良反应总发生率为9.26%，低于对照组的16.67%，经比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论戊酸雌二醇与米非司酮和米索前列醇联合应用治疗稽留流产疗效显著，能够有效提高完全流产率，缩短服药后排胎时间，满足临床流产需求；同时可以改善患者的卵巢功能，增加子宫内膜厚度，提高子宫内膜容受性。

　　【关键词】戊酸雌二醇;米非司酮;米索前列醇;稽留流产

　　稽留流产属于流产中一种比较特殊的类型，早期没有明显的典型症状，若患者未能及时发现会导致死胎滞留宫腔内时间过长、宫内的胚胎组织可能与子宫壁组织发生粘连，从而导致刮宫困难；同时死胎坏死组织会释放凝血活酶，导致母体出现凝血功能障碍，严重者可发生大出血威胁患者生命[1]。临床常用的治疗方式为米非司酮与米索前列醇联用进行药物流产后再行清宫术或不用任何药物直接进行清宫手术；但由于稽留流产患者胚胎组织发生机化，与子宫内壁发生粘连，导致药物流产困难，成功率较低，而直接性清宫术后会增加继发性不孕、大出血等风险。有学者提出，针对稽留流产患者采用戊酸雌二醇联合米非司酮和米索前列醇可取得满意效果，戊酸雌二醇是天然的雌激素，给药后可促进或调节女性生殖器官和副性特征的正常发育，并在一定程度下调节卵巢轴的功能，多应用于治疗女性闭经、性腺功能不良及晚期前列腺癌等疾病[2]；在米非司酮和米索前列醇治疗的基础上应用戊酸雌二醇可进一步提高疗效，促进患者死胎排出[3]。鉴于此，本研究旨在探究在稽留流产中联合应用戊酸雌二醇与米非司酮和米索前列醇的治疗效果，现报道如下。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料选取如皋市第三人民医院2021年7月至2022年4月收治的稽留流产患者108例，按照随机数字表法分为两组，每组54例。对照组患者年龄19~37岁，平均(34.20±1.60)岁；孕周5~9周，平均(7.30±1.30)周；产次1~3次，平均(1.40±0.20)次；停经32~71 d，平均(50.50±6.30)d。观察组患者年龄20~37岁，平均(34.10±1.40)岁；孕周5~9周，平均(7.30±1.20)周；产次1~3次，平均(1.40±0.30)次；停经32~70 d，平均(50.40±6.40)d。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，组间可比。纳入标准：符合《现代计划生育学》[4]中稽留流产诊断标准，且经超声检查确定胚胎停止发育且无胎心、胎动者；子宫体积小于妊娠周数；月经正常且有明确停经史；治疗前有少量或无阴道流血。排除标准：对研究涉及药物部分成分过敏者；合并严重手术禁忌证；合并严重肝、肾功能障碍等。所有患者或家属均已签署知情同意书，本研究方案已通过如皋市第三人民医院医学伦理委员会审核批准。

　　1.2治疗方法对照组患者采用米非司酮和米索前列醇，米非司酮片(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H20000649，规格：25 mg/片)空腹或进食2 h后口服，25~50 mg/次，2次/d，连服2~3 d，总量150 mg，每次服药后禁食2 h。服用米非司酮40~48 h后，单次饭前口服米索前列醇片(武汉九珑人福药业有限责任公司，国药准字H20073696，规格：0.2 mg/片)，0.6 mg/次。观察组患者在对照组的基础上加用戊酸雌二醇片(拜耳医药保健有限公司广州分公司，国药准字J20171038，规格：1 mg/片)治疗，1 mg/次，1次/d，饭后温水吞服，服用3 d。若患者发生不完全流产或流产失败等情况时，需在服用米索前列醇24 h内安排清宫术。

　　1.3观察指标①流产情况。记录两组患者用药后完全流产率、不完全流产率、流产失败率及服药后排胎时间。完全流产：患者治疗后24 h经检查，妊娠物彻底排出体外，阴道血流量明显减少；且经B超检查，发现宫腔内不存在妊娠残留物，不需要进行清宫术。不完全流产：患者治疗后24 h经检查，仅排出部分妊娠物，阴道出血量较多，需要进行清宫术。流产失败：患者治疗24 h后经检查，未见妊娠物排出，阴道流血少，经B超检查，发现宫内妊娠物仍存在，需要进行清宫术。②卵巢功能。分别于治疗前与治疗后3个月采集两组患者空腹静脉血6 mL，经3 500 r/min离心5 min，分离得到血清，采用电化学发光法检测血清雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)水平；采用酶联免疫吸附法检测血清黄体生成激素(LH)水平。③子宫内膜容受性。治疗后3个月开展经阴道B超检查，包括患者月经中期内膜厚度、阻力指数(RI)及搏动指数(PI)。④不良反应发生情况。包括腹泻、皮疹瘙痒、呕吐干呕。

　　1.4统计学方法应用SPSS 23.0统计学软件分析数据，计数资料以[例(%)]表示，采用χ2检验；计量资料经S-W检验符合正态分布，以(x±s)表示，采用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1两组患者完全流产率、不完全流产率、流产失败率及服药后排胎时间比较观察组患者完全流产率显著高于对照组，不完全流产率显著低于对照组，服药后排胎时间显著短于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表1。

　　2.2两组患者卵巢功能指标比较与治疗前比，治疗后3个月两组患者血清E2水平均显著升高，且观察组显著高于对照组，两组患者治疗后血清LH及FSH水平均显著降低，且观察组显著低于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表2。

　　2.3两组患者月经中期内膜厚度、RI、PI等子宫内膜容受性情况指标比较观察组患者月经中期内膜厚度显著高于对照组，RI、PI水平均显著低于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表3。

　　2.4两组患者不良反应发生情况比较治疗后，观察组患者不良反应总发生率低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

　　3讨论

　　稽留流产会导致雌激素水平出现明显的降低，胚胎组织滞留体内无法顺利排出，在机化作用下胚胎与子宫壁发生粘连，可导致凝血功能障碍及感染性休克，对患者的生命安全造成威胁，因此对于稽留流产患者要尽早治疗。目前临床针对稽留流产患者多采用药物及刮宫术治疗，通过药物刺激和手术操作促使死胎及相关妊娠物排出体外，避免持续滞留对子宫及健康造成威胁[5]。米非司酮和米索前列醇为临床常用的联合治疗方案，米非司酮属于孕激素受体拮抗药，经口服能够与孕妇自身内源性孕酮竞争而产生拮抗孕酮的作用，可阻止孕酮脱模发育，使胚胎组织失去孕酮支持，达到胚囊从脱模脱离的作用，从而产生终止早孕、抗着床及促进宫颈成熟的效果[6-7]。米索前列醇具有较强的E前列腺素药理活性，给药后能够对宫颈进行软化，有效增强子宫张力和宫内压，刺激子宫收缩以排出死亡胚胎，配合米非司酮可取得较好引产效果[8]。但是在临床实际应用中，由于子宫状态受胚胎影响较大，在药物作用下子宫敏感性及激素水平较低，导致胚胎排出时间延长，对治疗效果造成一定影响，需适量补充雌激素从而增强子宫的敏感性[9]。

　　戊酸雌二醇是一种天然雌二醇的戊酸盐，具有雌激素的药理作用，给药后能够参与卵巢轴功能的调节，多通过药物摄入来用于治疗性腺功能不良、闭经及更年期综合征等。在治疗稽留流产时应用戊酸雌二醇，可以产生抗雄激素的作用，促使子宫内膜发生周期性的变化；同时可以促进子宫收缩与宫口扩张，使胚胎与胎盘组织快速与宫壁剥离与排出。本研究结果显示，观察组患者采用戊酸雌二醇、米非司酮、米索前列醇三种药物联合干预下，完全流产率显著高于对照组，服药后排胎时间显著短于对照组，利于患者术后尽快恢复，药物不良反应发生率也在可控范围内。有研究证实，在米非司酮配合米索前列醇治疗稽留流产患者中另辅以戊酸雌二醇干预可促使疗效提升，促进患者宫腔内的胚胎组织尽快排出，缩短流产时间[10]。

　　FSH是垂体前叶分泌的一种激素，主要的生物学作用是促进卵巢卵泡发育和分泌雌激素，FSH升高则表示卵巢功能发生异常，LH也是由垂体前叶分泌的激素，与FSH发挥协同作用，可刺激卵泡加速形成黄体，促进黄体分泌雌激素与孕激素。E2的生物学作用主要为增加子宫内膜厚度，调节免疫系统。戊酸雌二醇作用于卵巢，可以减少雄激素的分泌，提高卵巢FSH受体的功能，还可以避免子宫异常增生，减少子宫异常出血等。本研究中，与治疗前比，治疗后3个月两组患者E2水平均显著升高，且观察组显著高于对照组，两组患者FSH及LH水平均显著降低，且观察组显著低于对照组，观察组患者月经中期内膜厚度显著高于对照组，证实在戊酸雌二醇、米非司酮、米索前列醇三种药物治疗过程中能够在较大程度上改善患者自身卵巢功能，促进子宫内膜增生，有效控制内膜厚度，避免治疗过程中对患者自身造成的损伤。RI、PI可以反映子宫血流状态，RI与PI升高表示血流阻力增大，对于稽留流产患者来说，其子宫动脉血流阻力会随着怀孕周期的不断增加而升高，血流速度不断减慢，导致供血减少，从而无法为胚胎发育提供营养，形成恶性循环。本研究中，观察组患者RI、PI水平均显著低于对照组，证实了戊酸雌二醇能够有效缓解子宫动脉血流阻力，改善患者血液高凝状态，促进血管畅通，促进子宫内膜的增殖与修复，提高子宫内膜容受性，利于稽留流产患者的预后恢复。

　　综上，戊酸雌二醇联合米非司酮和米索前列醇治疗稽留流产具有显著效果，能够有效提高完全流产率，缩短排胎时间，满足临床流产需求；同时可以改善患者的卵巢功能，增加子宫内膜厚度，提高子宫内膜容受性，值得临床进一步推广。

　　[1]邹雪琴.戊酸雌二醇联合米非司酮及米索前列醇治疗稽留流产的临床观察[J].医学理论与实践,2016,29(23):3258-3259.

　　[2]刘红芳.米非司酮配伍米索前列醇及联合清宫术治疗稽留流产临床观察[J].当代医学,2015,21(35):128-129.

　　[3]郑智,张雪艳.戊酸雌二醇联合米非司酮、米索前列醇治疗稽留流产的疗效及安全性[J].实用临床医药杂志,2015,19(21):170-171.

　　[4]程利南,车焱.现代计划生育学[M].上海:复旦大学出版社,2014:260-265.

　　[5]李晓慧.透明质酸钠联合芬吗通在稽留流产刮宫术后的应用价值[J].北方药学,2020,17(1):33-34.

　　[6]钟琴,牟燕琳,李涛.戊酸雌二醇片与米非司酮、米索前列醇联合治疗稽留流产的临床分析[J].实用医院临床杂志,2018,15(4):37-39.

　　[7]张亚军,谢云霞,王丹凤.稽留流产患者清宫术前应用米非司酮联合米索前列醇治疗的临床效果分析[J].贵州医药,2022,46(12):1933-1934.

　　[8]何燕南,哈虹.加味生化汤联合米索前列醇治疗对稽留流产患者血清HCG水平、临床疗效及手术率的影响[J].辽宁中医杂志,2022,49(3):120-123.

　　[9]胡淑玲.戊酸雌二醇联合米非司酮+米索前列醇治疗稽留流产的效果及预后观察[J].现代诊断与治疗,2021,32(24):3907-3908.

　　[10]严妙.戊酸雌二醇配伍米非司酮和米索前列醇治疗稽留流产的疗效及安全性观察[J].临床医药实践,2022,31(1):29-31.