【摘要】目的 探讨采用富马酸替诺福韦二吡呋酯片治疗慢性乙型肝炎( CHB ) ，对患者乙肝病毒的脱氧核糖核酸( HBV-DNA ) 载量、肝功能、肾功能的影响。方法 按照随机数字表法将阜宁县人民医院 2018 年 1 月至 2020 年 6 月收治的 42 例 CHB 患者分为参照 组( 21 例， 口服恩替卡韦片) 和试验组( 21 例， 口服富马酸替诺福韦二吡呋酯片) ，两组患者均治疗 2 年。比较两组患者治疗后临床疗 效，治疗前后 HBV-DNA 、乙肝表面抗原(HBsAg)水平及治疗后 HBV-DNA 阴转率，治疗前后肝功能、肾功能，以及治疗期间不良反 应发生情况。结果 试验组患者治疗后临床总有效率显著高于参照组;与治疗前比，治疗后两组患者血清 HBV-DNA 载量、 HBsAg、丙 氨酸氨基转移酶( ALT ) 、天门冬氨酸氨基转移酶( AST ) 、总胆红素( TBiL ) 、碱性磷酸酶( ALP ) 、透明质酸( HA ) 、层粘连蛋白 ( LN ) 水平均显著降低， 且试验组显著低于参照组;血清白蛋白( ALB )、 β2- 微球蛋白(β2-MG ) 水平均显著升高， 且试验组显著高于 参照组(均 P<0.05 ) ;两组患者血肌酐( Scr ) 水平治疗前后组内比较、组间 HBV-DNA 阴转率及不良反应总发生率比较， 差异均无统计 学意义(均 P>0.05 )。 结论 相比于恩替卡韦， CHB 患者采用富马酸替诺福韦二吡呋酯片治疗可更好地发挥抗病毒作用， 改善患者肝功 能，治疗效果显著，但在使用时需要定期评估肾功能，以预防不良反应的发生。

　　【关键词】 慢性乙型肝炎,恩替卡韦,替诺福韦酯,肝功能,肾功能,乙肝表面抗原

　　慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是具有传染 性的慢性疾病，其治愈率低、发病隐匿，患者一经确诊需 及时给予治疗，否则可发展为肝衰竭、肝硬化等。临床上 常采用恩替卡韦治疗，其作为核苷酸类似物的一种，可 对乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)的多聚酶起到抑 制作用，阻碍病毒逆转录酶的合成和复制，进而发挥临床 效果;但对于乙肝病毒( HBV)发生变异耐药的患者，其 病毒抑制作用较差，治疗效果不佳 [1] 。富马酸替诺福韦二 吡呋酯片作为一种新型的抗病毒药物，抗病毒效力强，可 抑制病毒反转录酶活性，达到清除机体 HBV 的目的，且 该药物耐药屏障高，HBV 抑制作用强，病毒对该药敏感性 较高，可更有效地发挥临床效果 [2] 。本研究旨在探讨富马 酸替诺福韦二吡呋酯片应用于 CHB 患者的疗效，现报道 如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 按照随机数字表法将阜宁县人民医院2018 年 1 月至 2020 年 6 月收治的 42 例 CHB 患者分为 两组，各 21 例。参照组患者中男性 8 例，女性 13 例;CHB 病程 2~10 年，平均(7.17±2.06 )年;年龄 26~43 岁，平均( 37.55±3.31)岁。试验组患者中男性 9 例，女 性 12 例;CHB 病程 2~12 年，平均( 7.15±2.03 )年;年 龄 25~44 岁，平均(37.52±3.28)岁。比较两组患者性 别、CHB 病程、年龄等一般资料，差异无统计学意义 (P>0.05)，组间可比。纳入标准：与《慢性乙型肝炎防治 指南(2015 年版)》[3] 中的相关诊断标准符合者; HBV-DNA 值≥ 1×105 copies/mL 者;乙肝表面抗原(HBsAg)持续阳 性者等。排除标准：合并其他肝炎病毒者;未通过恩替卡 韦片、富马酸替诺福韦二吡呋酯片药敏测试者;合并肝细 胞癌者等。本研究经院内医学伦理委员会批准，患者均签 署知情同意书。

　　1.2 治疗方法 参照组患者口服恩替卡韦片(北京百 奥药业有限责任公司，国药准字 H20193077 ，规格： 0.5 mg/ 片)治疗，0.5 mg/ 次，1 次 /d，治疗 2 年后评价临 床疗效。试验组患者口服富马酸替诺福韦二吡呋酯片(成 都倍特药业股份有限公司，国药准字 H20163436 ，规格： 300 mg/ 片)治疗，300 mg 次，1 次 /d，治疗 2 年后评价临 床疗效。

　　1.3 观察指标 ①临床疗效。比较两组患者治疗 2 年 后的临床疗效，其中显效：HB V- DNA 载量在治疗后 <1 000 copies/mL ，且患者临床症状明显改善;有效： HBV-DNA 载量在治疗后仍≥ 1 000 copies/mL，且患者 临床症状有所改善; 无效：HBV-DNA 载量在治疗后未下降，临床症状未出现改善趋势。总有效率 = 显效率 + 有 效率。②血清 HBV-DNA 载量、HBsAg 及 HBV-DNA 阴 转率。于治疗前后分别采集患者 3 mL 的空腹静脉血，制 备血清后( 3 000 r/min，10 min)，保存于温度为 -20 ℃ 的冰箱中以待检测，采用实时荧光定量分析仪检测血清 HBV-DNA 载量，使用免疫化学发光仪检测血清 HBsAg 水平， 并统计比较 HBV-DNA 阴转率(HBV-DNA 载量在 治疗后 <1 000 copies/mL 为阴性)。③肝功能。采血及血 清制备方法同②，使用全自动生化分析仪检测血清丙氨酸 氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、白 蛋白(ALB)、总胆红素(TBiL)、碱性磷酸酶(ALP)水 平，采用酶联免疫吸附法检测血清透明质酸(HA)、层粘 连蛋白(LN)水平。④肾功能。采血及血清制备方法同②，使用全自动生化分析仪检测血肌酐(Scr)、β2- 微球蛋 白(β2-MG)水平。⑤不良反应。统计患者治疗期间肌肉 疼痛、腹泻、烧心、呕吐不良反应发生情况。

　　1.4 统计学方法 采用 SPSS 20.0 统计学软件分析数据， 计数资料以 [ 例 (%)] 表示，采用 χ2 检验;本研究计量资 料经 S-W 法检验均符合正态分布，以 (x ±s) 表示，采用 t 检验。以 P<0.05 为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 两组患者临床疗效比较 试验组患者临床总有效率 显著高于参照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表 1.

       2.2 两组患者 HBV-DNA 载量、HBsAg 及 HBV-DNA 阴 转率比较 与治疗前比，治疗后两组患者 HBV-DNA 载 量、HBsAg 水平均显著降低，且与参照组比，试验组 HBV-DNA 载量、HBsAg 水平降低幅度更大，组间差异均 有统计学意义(均 P<0 .05 );试验组 HBV-DNA 阴转率 高于参照组，但两组比较，差异无统计学意义(P>0.05 )， 见表 2.

　　2.3 两组患者肝功能指标比较 与治疗前比，治疗后两 组患者血清 ALT、AST、TBiL、ALP、HA、LN 水平均显著降 低，且与参照组比，试验组降低幅度更大;血清 ALB 水 平均显著升高，且与参照组比，试验组升高幅度更大，组 间差异均有统计学意义(均 P<0.05)，见表 3.

　　2.4 两组患者肾功能指标比较 与治疗前比，治疗后两 组患者血清 β2-MG 水平均显著升高，且与参照组比，试 验组升高幅度更大，组间差异有统计学意义(P<0.05 ); 而治疗前后两组患者血清 Scr 水平组内与组间比较，差异均无统计学意义(均 P>0.05)，见表 4.

　　2.5 两组患者不良反应发生情况比较 参照组患者中呕 吐、肌肉疼痛、烧心各发生 1 例，腹泻发生 2 例，不良反 应总发生率为 23.81% ( 5/21 );试验组出现腹泻、呕吐各 1 例，不良反应总发生率为 9.52% ( 2/21 )，两组间不良反应 总发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.686.P>0.05 )。

　　3 讨论

　　抗 HBV 治疗是阻止 CHB 病情进展的关键，恩替卡 韦为鸟嘌呤核苷类似物，其可以在细胞内磷酸化成具有活 性的三磷酸盐，通过与 HBV 逆转录酶天然底物竞争，抑 制 HBV 多聚酶启动， 继而抑制病毒 DNA 合成， 有效降低 CHB 患者体内病毒的载量， 但其耐药性较高， 因此长期用 药临床疗效欠佳 [4-5]。富马酸替诺福韦酯是一种磷酸腺苷的 结构类似物，其首先经二酯的水解转化为替诺福韦，然后 替诺福在细胞酶的作用下磷酸化为二磷酸替诺福韦，可与 5'- 单磷酸腺苷竞争，参与正在合成的病毒 DNA 链而终止 DNA 链延伸，使得 HBV 反转录酶的活性得到抑制，从而 阻碍病毒的复制，进而降低机体血清内 HBV-DNA 载量， 促进 HBV-DNA 转阴，该药物与恩替卡韦的抗病毒机制相 似，但其抑制 DNA 复制的效果更好，耐药率更低 [6-7] 。 本研究发现，治疗后试验组治疗总有效率显著高于参照 组，血清 HBV-DNA、HBsAg 水平显著低于参照组，两组 HBV-DNA 阴转率比较， 差异无统计学意义， 提示 CHB 患 者采用富马酸替诺福韦二吡呋酯片治疗可以更好地发挥抗 病毒作用，提升临床效果。

　　当机体感染 HBV 病毒后，随病情进展，HBV 病毒入 侵肝脏可致使肝脏出现损伤，直接对肝功能造成影响。 ALT、AST 是反映肝实质损害的指标，其水平与肝实质损害 严重程度呈正相关;TBiL、ALP 是反映肝脏分泌和排泄的 指标，当肝细胞变性坏死，胆红素代谢紊乱或肝内胆汁淤 积时，上述指标水平升高;肝脏是合成和分解蛋白质的主要器官， 因此当肝脏出现损伤时， ALB 水平也随之下降; HA、LN 可是检测肝纤维化和肝硬化的重要指标，反映肝 内皮细胞、成纤维细胞等的变化，其水平升高提示患者肝 纤维化。本研究中，治疗后试验组患者血清 ALT、AST、 TBiL、ALP、HA、LN 水平均显著低于参照组;血清 ALB 水平显著高于参照组，提示采用富马酸替诺福韦二吡呋酯 片治疗 CHB 患者，可以改善其肝功能。分析其原因为， 富马酸替诺福韦二吡呋酯片可在患者口服后快速被吸收降 解为活性物质而后被细胞激酶磷酸化，进而稳定、长期地 对 HBV-DNA 病毒活性进行抑制，减轻肝脏负担，并对肝 脏细胞膜的稳定提供支持，从而发挥保护作用，减轻肝功 能受损，促进肝功能恢复 [8-9]。

　　口服的抗病毒药物在人体内均通过肾脏代谢， β2-MG、 Scr 是早期监测肾功能损伤的敏感指标，当患者肾小球滤过 功能受损时，其水平明显升高。富马酸替诺福韦二吡呋酯 可直接损伤肾小管线粒体， 使线粒体DNA 含量减少， 影响 氧化磷酸化过程，从而影响到近曲小管重吸和分泌功能， 出现肾小管上皮细胞变性坏死，肾小管功能障碍，导致与 肾小球滤过率有关的 β2-MG 水平升高 [10]。本研究发现， 治疗后两组患者血清 β2-MG 水平均较治疗前显著升高， 且试 验组较参照组显著升高，而两组患者血清 Scr 水平、不良 反应总发生率比较，差异无统计学意义，提示采用富马酸 替诺福韦二吡呋酯片治疗CHB 患者无较大不良反应， 但可 影响患者肾功能，因此临床使用替诺福韦治疗时应定期评 估患者肾功能，以预防不良反应的发生。本研究中 Scr 指 标无明显差异，可能与研究样本数量少有关，未来有待进 一步扩大研究样本量进行验证。

　　综上，相比于恩替卡韦，采用富马酸替诺福韦二吡呋 酯治疗 CHB 患者， 可更好发挥抗病毒作用， 改善患者肝功 能，治疗效果显著，不良反应发生率无明显增加，但可能 对肾功能产生损伤，因此临床使用替诺福韦治疗时应定期 评估患者肾功能，以及时监测药物是否造成肾损伤。

　参 考 文 献

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