【摘要】 目的：观察华蟾素胶囊联合 PC 化疗方案治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的效果。 方法： 选取 2016 年 6 月 至 2019 年 6 月该院收治的 94 例晚期非鳞状 NSCLC 患者进行回顾性分析，采用随机数字表法将其分为对照组( n=47) 与观察组( n=47)。 对照组采用 PC 化疗方案治疗，研究组在对照组基础上联合华蟾素胶囊治疗，比较两组疾病缓解率、治疗前后 T 细胞亚群指标(CD3+、 CD4+ 、CD4+/CD8+ ) 水平、肿瘤标志物指标 [ 癌胚抗原(CEA)、糖类抗原 199(CA199)、细胞角蛋白 19 片段(CYFRA21-1)、神经特 异性烯醇化酶(NSE)] 水平、肿瘤相关因子 [ 基质金属蛋白酶 -9(MMP-9)、基质金属蛋白酶 -14(MMP-14)、血管内皮生长因子(VEGF)] 水平， 不良反应发生率和生存率。结果：观察组疾病缓解率为 82.98%(39/47)，高于对照组的 61.70%(29/47)，差异有统计学意义(P<0.05); 治疗后，两组 CD3+ 、CD4+ 、CD4+/CD8+ 水平均低于治疗前，但观察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05); 治疗后， 两组 CEA、 CA199、CYFRA21-1、NSE 水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05); 治疗后， 两组 MMP-9、MMP-14、 VEGF 水平均低于治疗前， 且观察组低于对照组， 差异有统计学意义(P<0.05); 两组不良反应发生率比较， 差异无统计学意义( P>0.05); 观察组 1、2 年生存率均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。 结论： 华蟾素胶囊联合 PC 化疗方案治疗晚期非鳞状 NSCLC 患者可 提高疾病缓解率、T 细胞亚群指标水平和生存率，降低血清肿瘤标志物指标和肿瘤相关因子水平，其效果优于单纯 PC 化疗方案治疗。

　　【关键词】 华蟾素胶囊,PC 化疗方案,晚期,非鳞癌非小细胞肺癌,肿瘤标志物,T 细胞亚群,血管内皮生长因子

　　Effects of Huachansu capsules combined with PC chemotherapy regimen in treatment of patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer

　　LI Chaoyang

　　(Department of Oncology of Ye County People’s Hospital, Pingdingshan 467200 Henan, China)

　　【 Abstract 】 Objective: To observe effects of Huachansu capsules combined with PC chemotherapy regimen in treatment of patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). Methods: A prospective study was conducted on 94 patients with advanced non- squamous NSCLC admitted to the hospital from June 2016 to June 2019. They were divided into control group (n=47) and observation group (n=47) by using the random number table method. The control group was treated with PC chemotherapy regimen, while the study group was treated with Huachansu capsules on the basis of that of the control group. The disease remission rate the levels of T cell subsets (CD3+, CD4+, CD4+/CD8+), the serum tumor marker levels [carcinoembryonic antigen (CEA), carbohydrate antigen 199 (CA199), cytokeratin 19 fragment (CYFRA21- 1), neuron- specific enolase (NSE)], the tumor-related factor levels [serum matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), matrix metalloproteinase- 14 (MMP- 14), vascular endothelial growth factor (VEGF)], the incidence of adverse reactions and the survival rate were compared between the two groups. Results: The disease remission rate of the observation group was 82.98% (39/47), which was higher than 61.70% (29/47) of the control group, and the difference was statistically significant (P<0.05). After the treatment, the levels of CD3+, CD4+ and CD4+/CD8+ in the two groups were lower than those before the treatment, but those in the observation group were higher than those in the control group, and the differences were statistically significant (P<0.05). After the treatment, the levels of serum CEA, CA199. CYFRA21- 1 and NSE in the two groups were lower than those before the treatment, those in the observation group were lower than those in the control group, and the differences were statistically significant (P<0.05). After the treatment, the levels of serum MMP-9. MMP- 14 and VEGF in the two groups were lower than those before the treatment, those in the observation group were lower than those in the control group, and the differences were statistically significant (P<0.05). There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups (P>0.05). The 1-year and 2-year survival rates of the observation group were higher than those of the control group, and the differences were statistically significant (P<0.05). Conclusions: Huachansu capsules combined with PC chemotherapy regime in the treatment of the patients with advanced non-squamous NSCLC can improve the disease remission rate, the T cell subgroup index levels and the survival rate, and reduce the serum tumor marker index levels and the tumor related factor levels. Moreover, it is superior to single PC chemotherapy regime.

　　【Keywords】 Huachansu capsule; PC chemotherapy regimen; Advanced; Non-squamous non-small cell lung cancer; Tumor marker; T cell subset; Vascular endothelial growth factor

　　非小细胞肺癌(NSCLC)是常见的呼吸道恶性 肿瘤，包括大细胞癌、腺癌、鳞癌等，该疾病发病 隐匿，初期临床症状不明显，大多患者确诊时已 到晚期，错过最佳治疗时机，手术效果不佳 [1] 。针 对晚期非鳞状 NSCLC 患者主要采用化疗方案治疗， 其中 PC 化疗方案(培美曲塞 + 顺铂) 是治疗非鳞 状 NSCLC 的一线化疗方案，能延缓病灶进展，但 毒副作用明显，导致患者远期生存率不高 [2-3] 。华 蟾素胶囊是消化系统广谱抗肿瘤药物，不仅能增强 患者免疫功能，还可阻断癌细胞生长，促进肿瘤细 胞凋亡 [4] 。本文观察华蟾素胶囊联合 PC 化疗方案 治疗晚期非鳞状 NSCLC 患者的效果。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 选取 2016 年 6 月至 2019 年 6 月 本院收治的 94 例晚期非鳞状 NSCLC 患者进行回顾 性分析。纳入标准： 经病理学、影像学检查确诊， 符合《外科学》中非鳞状 NSCLC 相关诊断标准 [5]; 临床分期Ⅲ B~ Ⅳ期;预计生存期>6 个月;首次 接受治疗; 卡氏评分(KPS)>60 分。 排除标准： 存在化疗禁忌证;哺乳期、妊娠期;合并其他恶性 肿瘤;合并肝、肾、心等重要脏器功能障碍;造血 系统、免疫系统障碍; 感染性疾病; 活动性肺结核。 患者及其家属对本研究内容了解并自愿签署知情同 意书。采用随机数字表法将其分为对照组( n=47) 与观察组( n=47)。对照组男 27 例， 女 20 例;年 龄 43~72 岁， 平均(58.26±4.48) 岁; 临床分期： ⅢB 期 28 例，Ⅳ期 19 例。观察组男 26 例， 女21例; 年龄 42~71 岁， 平均(57.94±4.25)岁; 临床分期： Ⅲ B 期 26 例， Ⅳ期 21 例。两组一般资料比较， 差 异无统计学意义(P>0.05) ，有可比性。

　　1.2 方法 两组均给予止吐、利尿剂、护肝等常 规对症治疗。在此基础上，对照组采用 PC 化疗方 案治疗。第 1 天，注射用培美曲塞二钠(海南锦 瑞制药有限公司， 国药准字 H20143013. 0.1 g)500 mg/m2 ，静脉滴注 1 h;第 1~3 天， 顺铂注射液 (云南生物谷药业有限公司， 国药准字 H20043889.2 mL：10mg)75 mg/m2 ，静脉滴注 2 h， 21 d 为 1 个疗程， 治疗结束后休息 3 d 后开始下一疗程，共 治疗 3 个疗程。

　　研究组在对照组基础上联合华蟾素胶囊(陕西 东泰制药， 国药准字 Z20050846. 每粒装 0.25 g)口服治疗，0.5 g/ 次， 3 次 /d。

　　1.3 观察指标 ( 1) 比较两组疾病缓解率。采用 实体瘤疗效评价标准 [6] ，完全缓解(CR) ： 治疗 后，病灶完全消失，所有病理淋巴结缩小至正常大 小(短径 <1 cm) ; 部分缓解(PR) ： 治疗后， 所 有可测量非鳞状 NSCLC 病灶长径之和缩小≥ 30%; 稳定(SD) ：治疗后，非鳞状 NSCLC 病灶长径之 和缩小 <30% 或增加 <20%; 进展(PD) ： 治疗后， 所有可测量非鳞状 NSCLC 病灶长径之和的最小值 增加≥ 20% 或出现新病灶。疾病缓解率 =(CR+PR) 例数 / 总例数 ×100%。(2) 比较两组治疗前后 T 细胞亚群指标水平。采用贝克曼库尔特国际贸易 (上海)有限公司提供的 CD61-FITC 型流式细胞 仪测定 CD3+ 、CD4+ 、CD4+/CD8+ 水平。(3) 比较 两组治疗前后肿瘤标志物指标水平。采集患者外 周静脉血 3 mL，3000 r/min， 离心半径 8 cm， 离心10 min，取上清液，采用免疫发光法检测血清癌胚 抗原(CEA)、糖类抗原 199(CA199)、细胞角 蛋白 19 片段(CYFRA21-1)、神经特异性烯醇化 酶(NSE)水平。(4)比较两组治疗前后肿瘤相 关因子水平，包括基质金属蛋白酶 -9(MMP-9) 、 基质金属蛋白酶 -14(MMP-14) 、血管内皮生长 因子(VEGF) 水平。(5) 比较两组不良反应发生 率。(6)随访 2 年，比较两组 1、2 年生存率。

　　1.4 统计学方法 应用 SPSS 21.0 软件进行统计学 分析，计量资料以( x(—) ±s )表示，采用 t 检验，计 数资料以率(%)表示，采用 χ2 检验，以 P<0.05 为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 两组疾病缓解率比较 观察组疾病缓解率为 82.98% ( 39/47) ， 高于对照组的 61.70% ( 29/47 )， 差异有统计学意义(P<0.05)。见表 1.

　　2.2 两组治疗前后 T 细胞亚群指标水平比较 治 疗 前， 两 组 CD3+ 、CD4+ 、CD4+/CD8+ 水 平 比 较， 差异均无统计学意义(P>0.05); 治疗后，两组 CD3+ 、CD4+ 、CD4+/CD8+ 水平均低于治疗前，但观察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。 见表 2.

　　2.3 两组治疗前后肿瘤标志物指标水平比较 治 疗前， 两组 CEA、CA199、CYFRA21-1、NSE 水平 比较，差异均无统计学意义(P>0.05); 治疗后，两组 CEA、CA199、CYFRA21-1、NSE 水平均低于 治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义 ( P<0.05)。见表 3.

　　2.4 两组治疗前后肿瘤相关因子水平比较 治疗 前， 两组 MMP-9、MMP-14、VEGF 水平比较， 差异 无统计学意义(P>0.05); 治疗后， 两组 MMP-9、 MMP-14、VEGF 水平均低于治疗前，且观察组低 于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表 4.

       2.5 两组不良反应发生率比较 两组不良反应发生率比较， 差异均无统计学意义(P>0.05)。见 表 5.

　　2.6 两组生存率比较 随访 2 年， 观察组脱落 5 例、 对照组脱落 6 例。观察组 1、2 年生存率均高于对 照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表 6.

　　3 讨论

　　非鳞状 NSCLC 是由外界因素及多个基因相互 作用引起，多起源于支气管黏膜上皮，具有起病隐 匿、生长迅速、恶化程度高、病死率高等特点 [7]。

　　PC 化疗方案是临床治疗晚期非鳞状 NSCLC 患者的 常用方案，其中培美曲塞能影响癌细胞内叶酸代谢 途径，阻断嘌呤及嘧啶合成酶，抑制细胞复制，从 而抑制肿瘤增殖;顺铂被人体吸收后，铂与 DNA 碱基位点发生配位，形成交叉联结，干扰细胞内 DNA 复制或与核蛋白及血清白蛋白结合，损伤癌 细胞膜结构，从而起到抗癌作用 [8-9] 。培美曲塞与 顺铂联用可发挥协同作用，不仅能抑制瘤体血供， 促进其凋亡，还可对远端隐匿病灶产生良好抑制作 用， 但易产生耐药性，且晚期非鳞状 NSCLC 具有 较强血管新生能力，极易扩散、转移，因而远期效 果有限。中医学将非鳞状 NSCLC 归属于 “肺积”“胸 痛”“咯血”等范畴，为本虚标实之证，其病位于 肺，是由气血亏虚、脏腑失调、邪毒袭肺所致，治 则应扶正祛邪、化坚散结、补益气血。华蟾素是从 干蟾皮中提取制成的中成药，具有清热解毒、消肿 止痛、活血化瘀、疏肝理气之功效 [10]。

　　本研究结果显示， 观察组疾病缓解率， 以及 1、 2 年生存率均高于对照组。分析原因可能为华蟾素 能通过阻碍肿瘤 DNA 合成，抑制肿瘤分裂、增殖， 诱导癌细胞凋亡，还可促进溶菌酶、抗菌肽生成， 调节机体免疫功能，增强抗肿瘤效果 [11]。

　　VEGF 是一种促血管生长因子， 在非鳞状 NSCLC 细胞转移、浸润过程中起促进作用; MMP-9、 MMP-14 均参与细胞外基质分解， 降解Ⅳ、Ⅴ型 基质胶原，具有重塑肿瘤组织，以及增强肿瘤转 移、侵袭、浸润的作用 [12-13] 。本研究结果同时显 示， 治疗后， 观察组 MMP-9、MMP-14、VEGF 水 平低于对照组。分析原因为华蟾素胶囊能影响肿瘤细胞 RNA、DNA 的生物生成，抑制肿瘤转移、生 长，还可破坏肿瘤血管形成，从而抑制肿瘤细胞增 殖 [14]。

　　已知肿瘤细胞的扩散、转移与肿瘤组织凋亡、 增殖相关的基因表达异常有关 [15]。本研究结果还显 示，观察组 CEA、CA199、CYFRA21-1、NSE 水平 均低于对照组。分析原因可能与华蟾素对肿瘤组织 基因表达具有调节作用有关。

　　通常恶性肿瘤患者免疫功能低下，导致机体 对肿瘤的监视、清除能力减弱，有利于病灶转移、 浸润 [16]。本研究结果又显示， 两组 CD3+ 、CD4+、 CD4+/CD8+ 水平均低于治疗前，但观察组高于对照 组。分析原因可能为 PC 化疗药物在杀伤肿瘤细胞 的同时，对正常细胞也有杀伤作用，能进一步降低 患者免疫力，而联合华蟾素胶囊可促进白细胞合成 分泌，诱导外周血单个核细胞产生 IL-2.从而促 进 T 细胞的增殖与分化，改善患者免疫状态。本研 究结果再显示，两组不良反应发生率比较，差异无 统计学意义。提示联合华蟾素胶囊用药未增加安全 风险。

　　综上所述，华蟾素胶囊联合 PC 化疗方案治疗 晚期非鳞状 NSCLC 患者可提高疾病缓解率、T 细 胞亚群指标水平和生存率，降低血清肿瘤标志物指 标和肿瘤相关因子水平，其效果优于单纯 PC 化疗 方案治疗。

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