【摘要】目的 探讨曲妥珠单抗联合多西他赛对人表皮生长因子受体-2 ( HER-2 )阳性转移性乳腺癌患者疗效，免疫功能及血清癌胚 抗原( CEA ) 、糖类抗原 153 ( CA153 ) 、组织多肽特异性抗原( TPS )水平的影响。方法 选取射阳县人民医院 2019 年 1 月至 2022 年 5 月收治的 66 例 HER-2 阳性转移性乳腺癌患者，按照随机数字表法分为参照组(采用多西他赛注射液静脉滴注)和试验组(采用注射用 曲妥珠单抗联合多西他赛注射液静脉滴注) ，每组 33 例。两组患者均治疗 6 个疗程，并随访 4 周。比较两组患者临床疗效，治疗前后血 清 CEA、CA153、TPS ，外周血 T 细胞亚群( CD3+ 、CD4+ 、CD8+ 百分比) ，炎症因子 [ 白细胞介素 -6 ( IL-6 ) 、白细胞介素 -8 ( IL-8 )、 肿瘤坏死因子 -α ( TNF-α ) ] 水平，以及治疗期间不良反应发生情况。结果 试验组患者临床总有效率为 75.76% ，较参照组的 51.52% 显 著升高;治疗后两组患者血清 CEA、CA153、TPS、炎症因子水平均较治疗前显著降低，且两组对比试验组更低;治疗后两组患者外周血 CD3+ 、CD4+ 百分比均较治疗前显著降低， 而两组对比试验组更高(均 P<0.05 ) ;两组患者治疗前后外周血 CD8+ 百分比组内与组间比较， 以及不良反应总发生率两组间比较， 差异均无统计学意义(均 P>0.05 )。 结论 对于 HER-2 阳性转移性乳腺癌患者， 应用曲妥珠单抗联合 多西他赛治疗可降低患者血清肿瘤标志物水平，抑制炎症反应，治疗效果更佳，且对机体免疫功能影响更小，药物安全性较高。

　　【关键词】 人表皮生长因子受体 -2,乳腺癌,曲妥珠单抗,多西他赛,肿瘤标志物,免疫功能

　　人表皮生长因子受体 -2 ( HER-2)阳性乳腺癌为一种 具有特殊生物学行为的乳腺癌，相较于其他乳腺癌，该类 型乳腺癌恶性程度更高，复发和转移率也更高，患者预 后较差。现阶段，化疗为治疗 HER-2 阳性乳腺癌的首选 方式，通过多西他赛化疗可有效将肿瘤细胞杀灭，控制患 者疾病进展，但单纯化疗效果不明显 [1] 。分子靶向药物可 直接作用于癌细胞的某些位点，其中曲妥珠单抗作为一种 靶向药物，通过与肿瘤细胞上的 HER-2 蛋白特异性结合， 阻断 HER-2 表达，从而抑制 HER-2 阳性乳腺癌患者体内 肿瘤细胞的增殖，具有靶向性好、耐受性好等优势 [2] 。基于此，本研究旨在探讨曲妥珠单抗联合化疗治疗 HER-2 阳性转移性乳腺癌的临床效果，现报道如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 按照随机数字表法将射阳县人民医 院 2019 年 1 月至 2022 年 5 月收治的 66 例 HER-2 阳性 转移性乳腺癌患者分为两组，各 33 例。参照组患者年 龄 40~70 岁，平均(55.00±6.50 )岁;病程 1~6 年，平 均( 3.50±0.43 )年。试验组患者年龄 41~69 岁，平均( 55.00±6.45 )岁;病程 2~5 年，平均(3.50±0.40)年。 比较两组患者年龄、病程等一般资料，差异无统计学意 义(P>0.05)，组间可比。纳入标准：TNM 分期为Ⅲ ~ Ⅳ 期者;符合《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范( 2017 年版)》[3] 中的相关诊断标准，且经穿刺活检为 HER-2 阳 性者;有化疗、分子靶向治疗指征者等。排除标准：自身 免疫性疾病者;预计生存期 <6 个月者;合并重要脏器病 变者;内分泌疾病者;有化疗史者等。本研究经射阳县人 民医院医学伦理委员会批准实施，所有 HER-2 阳性转移 性乳腺癌患者均签署知情同意书。

　　1.2 治疗方法 给予参照组患者多西他赛注射液(辰 欣药业股份有限公司，国药准字 H20093647 ，规格： 0.5 mL ∶20 mg ) 75 mg/m2 静脉滴注，治疗第 1 天给药，1 次 /3 周，持续 3 周为 1 个疗程。给予试验组患者曲妥珠 单抗联合化疗：化疗方案同于参照组，并给予患者注射用 曲妥珠单抗 [Genentech Inc. ，注册证号 J20180073 ，规格：440 mg ( 20 mL )/ 瓶 ] 静脉滴注，治疗第 1 天给药，首次 剂量为 4 mg/kg 体质量，之后 2 mg/kg 体质量，1 次 / 周，3 周 为 1 个疗程。两组患者均治疗 6 个疗程后随访 4 周。

　　1.3 观察指标 ①治疗后判定临床疗效，包括完全缓 解：HER-2 阳性转移性乳腺癌患者病灶完全消失且维持 ≥ 4 周;部分缓解： HER-2 阳性转移性乳腺癌患者目标病 灶基线长径之和减少≥30%，且维持≥4 周;疾病稳定： HER-2 阳性转移性乳腺癌患者目标病灶基线长径之和减 少 <30%，或者病灶基线长径之和增大 <20%;疾病进展： HER-2 阳性转移性乳腺癌患者目标病灶基线长径之和增 大 20% 及以上，或者出现新病灶 [4] 。计算两组患者临床 总有效率，总有效率 =(完全缓解 + 部分缓解)例数 / 总 例数 ×100%。②抽取患者静脉血 5 mL 置于离心管中， 离 心取血清( 3 000 r/min，10 min)，采用酶联免疫吸附法检 测血清癌胚抗原(CEA)、糖类抗原 153 ( CA153)、组织 多肽特异性抗原(TPS)水平。③采血方法同②，应用流 式细胞仪(美国贝克曼公司，型号：CytoFLEX)检测外周 血 CD3+、CD4+、CD8+ 百分比。④采血、血清制备、指标 检测方法同②，对血清白细胞介素 -6 ( IL-6)、白细胞介 素 -8 ( IL-8)、肿瘤坏死因子 - α ( TNF- α )水平进行检测。⑤分别记录参照组和试验组患者白细胞计数降低、肝损 害、骨髓抑制、恶心呕吐等发生情况，以评估两种方式治 疗 HER-2 阳性转移性乳腺癌的安全性。

　　1.4 统计学方法 通过 SPSS 22.0 统计学软件对本研究 数据进行计算处理，计数资料以 [ 例 (%)] 表示，采用 χ2 检验;本研究计量资料经 S-W 法检验均符合正态分布， 以 ( x ±s) 表示，采用 t 检验。以P<0.05 为差异有统计学 意义。

　　2 结果

　　2.1 两组患者临床疗效比较 两组间临床总有效率比较， 试验组更高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表 1.

　　2.2 两组患者血清肿瘤标志物水平比较 较治疗前，治 疗后两组患者肿瘤标志物水平均显著降低，且组间比较， 试验组更低，差异均有统计学意义(均 P<0.05)，见表 2.

　　2.3 两组患者 T 细胞亚群比较 治疗后两组患者外周 血 CD3+、CD4+ 百分比均较治疗前显著降低，而试验组 上述指标显著高于参照组，差异均有统计学意义(均 P<0.05 );两组患者外周血 CD8+ 百分比组内与组间比较， 差异均无统计学意义(均 P>0.05)，见表 3.

　　2.4 两组患者炎症因子水平比较 治疗后两组患者炎症 因子水平均显著低于治疗前，且组间比较，试验组更低， 差异均有统计学意义(均 P<0.05)，见表 4.

　　2.5 两组患者不良反应发生情况比较 两组间不良反应 总发生率比较( 18. 18% 和 27.27%)，差异无统计学意义 (P>0.05)，见表 5.

　　3 讨论

　　HER-2 阳性乳腺癌与其他类型乳腺癌比较， 恶性程度 更高，预后更差，而该类患者若出现转移的情况，通常情 况下无法进行手术切除，需采用化疗以尽可能地控制肿瘤 生长。多西他赛可与游离的微管蛋白结合，促进微管双聚 体装配成微管，抑制其解聚，可稳定微管状态，使细胞停 滞在细胞周期的 G2 及 M 期， 最终抑制癌细胞的有丝分裂 与增殖，但部分患者会出现耐药、对化疗药物不敏感的问题，单纯进行化疗的效果不理想 [5]。

　　曲妥珠单抗是靶向治疗 HER-2 阳性乳腺癌的单克隆 抗体， 主要作用于 HER-2 受体， 通过阻断 HER-2 所介导的 细胞增殖和细胞生存信号转导通路，消灭肿瘤细胞，缩小肿 瘤体积， 从而抑制血清肿瘤标志物的释放， 对治疗 HER-2 阳性转移性乳腺癌具有特异性[6-7]。CEA 是恶性肿瘤细胞膜 的结构蛋白， 可在乳腺癌组织中表达， 并分泌于体液中， 对 于病情预测和疗效判定具有较高的临床价值;CA153 为乳 腺癌重要的特异性标志物，多数乳腺癌患者机体内的血清 CA153 水平会明显升高;TPS 水平与乳腺癌组织恶性程度 关系密切，肿瘤细胞增殖活跃期间其水平呈明显高表达。 本研究两组临床疗效和肿瘤标志物检测结果显示，相较于 参照组， 治疗后试验组患者的血清 CEA、CA153、TPS 水 平显著降低，临床总有效率显著升高，提示曲妥珠单抗联 合多西他赛治疗 HER-2 阳性转移性乳腺癌的效果更好， 可 显著改善患者肿瘤标志物水平。

　　乳腺癌患者普遍存在免疫抑制，T 淋巴细胞是反映机 体免疫系统活性的细胞，T 细胞亚群水平降低提示免疫功 能下降 [8] 。IL-6、IL-8、TNF-α 等炎症因子水平升高会调 节细胞间黏附作用，促进肿瘤的特异性抗原表达，同时促 使肿瘤新生血管的生成，参与 HER-2 阳性转移性乳腺癌 患者体内肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移 [9] 。本研究中统计 学结果显示，治疗后试验组患者血清炎症因子水平低于参 照组，外周血 CD3+ 、CD4+ 百分比均显著高于参照组，组间不良反应总发生率比较( 18. 18% 和 27.27%) ，差异无 统计学意义，表明结合曲妥珠单抗可减轻对患者的免疫损 伤，减轻炎症反应，且不会明显增加药物不良反应。分析 原因可能为，除乳腺癌患者自身存在免疫抑制外，化疗也 可破坏机体的正常免疫细胞细胞，导致机体免疫力低下， 而曲妥珠单抗产生的抗体依赖性细胞毒效应可促使 HER-2阳性转移性乳腺癌患者体内免疫细胞聚集，从而杀死肿瘤 细胞，对机体免疫功能进行改善，缓解体内炎症反应，且 该药还具有高选择性、高效、低毒的特点，可以克服患者 对化疗的耐受，安全性较好 [10]。

　　综上，对于 HER-2 阳性转移性乳腺癌患者，应用曲 妥珠单抗联合多西他赛可降低患者血清肿瘤标志物水平， 抑制炎症反应，治疗效果更佳，且对机体免疫功能影响更 小，药物安全性较高，值得临床推广及应用。

　参 考 文 献

　　[1] 冯凌飞 , 贺曾 . 赫赛汀联合多西他赛对人表皮生长因子受体 -2阳性转移性乳腺癌的临床疗效 [J]. 安徽医药 , 2020. 24(10): 2095- 2098.

　　[2] 王晓梅 , 王松芝 , 欧江华 . 曲妥珠单抗联合 TC 方案治疗 HER-2过度表达乳腺癌的效果及安全性 [J]. 中国医药导报 , 2018.15(11): 104- 107.

　　[3] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 . 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范 (2017 年版 )[J]. 中国癌症杂志 , 2017. 27(9): 695-759.

　　[4] 杨学宁 , 吴一龙 . 实体瘤治疗疗效评价标准 : RECIST[J]. 循证医学 , 2004. 4(2): 85-90. 111.

　　[5] 李芳芳 , 高超 . 多西他赛、卡铂联合曲妥珠单抗治疗 HER2 阳性乳腺癌的疗效 [J]. 湖南师范大学学报 ( 医学版), 2021. 18(3): 133-136.

　　[6] 刘长青 . 曲妥珠单抗联合多西他赛治疗 HER2+ 转移性乳腺癌的疗效 [J]. 当代医学 , 2019. 25(9): 79-81.

　　[7] 刘淑珍 , 温涛 , 陈伟焱 . 曲妥珠单抗联合多西他赛对乳腺癌的疗效分析 [J]. 中国药物与临床 , 2015. 15(11): 1550- 1552.

　　[8] 沈春燕 , 金晓新 , 王淑玲 . 曲妥珠单抗联合 GEM、CAP 化疗对HER-2 阳性晚期乳腺癌患者血清 T 细胞亚群、TPS 水平及生存 质量的影响 [J]. 中国医药导报 , 2019. 16(19): 93-97.

　　[9] 李柱 , 童刚领 , 王树滨 . 肿瘤相关炎性因子对曲妥珠单抗治疗HER2 阳性转移性乳腺癌预后及疗效的影响 [J]. 癌症进展 , 2017.15(7): 814-817.

　　[10] 惠广盈 , 郭艳绒 , 阮稳稳 . 曲妥珠单抗联合多西他赛对 HER-2 阳性中晚期乳腺癌患者血清肿瘤标志物及免疫功能的影响 [J]. 中 国肿瘤临床与康复 , 2019. 26(11): 1180- 1183.