【摘要】目的：观察纳武利尤单抗联合长春瑞滨+顺铂（NP）化疗方案治疗非小细胞肺癌患者的效果。方法：选取2023年2月至2024年11月该院收治的98例非小细胞肺癌患者进行前瞻性研究，采用随机数字表法将其分为对照组和观察组各49例。对照组采用NP化疗方案治疗，观察组在对照组基础上联合纳武利尤单抗治疗。比较两组治疗前后肿瘤标志物[癌胚抗原（CEA）、细胞角质蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）、血管内皮生长因子（VEGF）]水平、T细胞亚群指标（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）水平，疾病控制率，以及不良反应发生率。结果：治疗后，两组CEA、CYFRA21-1、VEGF水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后，两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组疾病控制率为95.92%，高于对照组的81.63%，差异有统计学意义（P<0.05）；两组白细胞减少、血小板减少、贫血等不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：纳武利尤单抗联合NP化疗方案治疗非小细胞肺癌患者可提高T细胞亚群指标水平和疾病控制率，降低肿瘤标志物水平，效果优于单纯NP化疗方案治疗。

　　【关键词】非小细胞肺癌；纳武利尤单抗；NP化疗方案；肿瘤标志物；T细胞亚群；疾病控制率

　　早期非小细胞肺癌的首选治疗方案是手术切除，但对于中晚期或转移性非小细胞肺癌，则更推荐使用化疗[1]。NP化疗方案为临床应用较广泛的化疗方案，其中长春瑞滨是一种微管抑制剂，通过干扰癌细胞的有丝分裂，抑制癌细胞增殖；铂类药物通过与DNA结合，形成DNA-铂复合物，从而抑制癌细胞的复制和转录[2]。但长期使用可能导致癌细胞产生耐药性，从而降低治疗效果。纳武利尤单抗属于免疫检查点抑制剂，可解除肿瘤细胞对免疫细胞的免疫抑制，重建机体对肿瘤的免疫识别与清除能力，从而发挥抗肿瘤作用[3]。本文观察纳武利尤单抗联合NP化疗方案治疗非小细胞肺癌患者的效果。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料选取2023年2月至2024年11月本院收治的98例非小细胞肺癌患者进行前瞻性研究。纳入标准：符合非小细胞肺癌的诊断标准[4]；临床分期Ⅲ~Ⅳ期；美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分0~2分。排除标准：对本研究所用药物过敏；预计生存期<3个月；合并心、肝、肾功能障碍；合并脑转移；合并免疫系统疾病；中途退出；有全身免疫抑制剂使用史。患者及家属了解本研究内容并自愿签署知情同意书，且研究经本院医学伦理委员会审批通过（审批文号：SY202205-03）。按照随机数字表法将其分为对照组和观察组各49例。对照组男30例，女19例；年龄40~72岁，平均（57.09±6.18）岁；肿瘤直径2~5 cm，平均（3.58±0.37）cm；肿瘤类型：腺癌32例，鳞癌13例，大细胞癌4例；分化程度：高分化15例，中分化30例，低分化4例；临床分期：Ⅲ期32例，Ⅳ期17例。观察组男32例，女17例；年龄41~70岁，平均（57.11±6.23）岁；肿瘤直径3~5cm，平均（3.61±0.34）cm；肿瘤类型：腺癌31例，鳞癌12例，大细胞6例；分化程度：高分化17例，中分化28例，低分化4例；临床分期：Ⅲ期30例，Ⅳ期19例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），有可比性。

　　1.2方法两组均给予营养支持，并进行止痛、止咳、改善呼吸困难等治疗。在此基础上，对照组予以NP化疗方案治疗。第1、8天，注射用酒石酸长春瑞滨（广州白云山明兴制药有限公司，国药准字H20050198，20 mg），25 mg/m2，溶于50 mL 0.9%氯化钠注射液中静脉滴注，输注时间不少于10 min；第1天，顺铂注射液（广东岭南制药有限公司，国药准字H20183341，10 mL∶10 mg），75 mg/m2，溶于500 mL 0.9%氯化钠注射液中静脉滴注，滴注时间不少于2 h。

　　观察组在对照组基础上联合纳武利尤单抗注射液（Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma，Ltd.Liability Company，注册证号SJ20180015，100 mg∶10 mL）静脉滴注治疗，3 mg/kg，1次/2周。

　　每个化疗周期前均需进行血常规、肝肾功能检查，以3周为1个疗程，共治疗4个疗程。

　　1.3观察指标（1）比较两组治疗前后肿瘤标志物水平。分别于治疗前1 d和治疗后1 d，采集患者清晨空腹状态下外周静脉血5 mL，速度2500 r/min，半径10 cm，离心处理10 min，取上清液，使用磁微粒化学发光法检测血管内皮生长因子（VEGF）水平，采用化学发光法检测癌胚抗原（CEA）和细胞角质蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）水平。（2）比较两组治疗前后T细胞亚群指标水平。于治疗前1 d和治疗后1 d，使用流式细胞仪（湖南贝西医疗科技有限公司，湘械注准20242221021，BxCyto D1型）检测CD3+、CD4+、CD8+水平，并计算CD4+/CD8+。（3）比较两组疾病控制率。完全缓解：所有靶病灶完全消失，并维持至少4周；部分缓解：所有可测量靶病灶的直径总和较基线水平减小≥30%，并维持至少4周，且无新病灶出现；稳定：介于部分缓解和进展之间；进展：所有可测量靶病灶的直径总和较基线水平增大≥20%或出现新病灶。疾病控制率=（完全缓解+部分缓解+稳定）例数/总例数×100%。（4）比较两组不良反应发生率。

　　1.4统计学方法应用SPSS 22.0软件进行统计学分析，计量资料以（x—±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1两组治疗前后肿瘤标志物水平比较治疗前，两组CEA、CYFRA21-1、VEGF水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组CEA、CYFRA21-1、VEGF水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

　　2.2两组治疗前后T细胞亚群指标水平比较治疗前，两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

　　2.3两组疾病控制率比较观察组疾病控制率为95.92%，高于对照组的81.63%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

　　2.4两组不良反应发生率比较两组白细胞减少、血小板减少、贫血等不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表4。

　　3讨论
       非小细胞肺癌致病因素包括吸烟、职业危害、环境污染等，患者早期症状不明显，致使多数患者确诊时已进展至中晚期[5]。中晚期非小细胞肺癌患者预后较差，临床常采用化疗、靶向治疗、免疫治疗等综合方案，以延长患者生存时间。

　　已知CEA属于免疫球蛋白超家族的糖基化蛋白，当细胞发生恶性转化时，编码CEA的基因可被异常激活，导致其在上皮源性肿瘤细胞表面重新高表达，并大量脱落至血液中，其过度表达与肿瘤细胞的抗凋亡、转移、侵袭等恶性行为相关；CYFRA21-1属于中间丝蛋白家族，其水平升高提示肿瘤细胞增殖旺盛；VEGF可刺激新血管生成，为肿瘤提供营养，在肿瘤生长和转移中发挥重要作用[6]。本研究结果显示，治疗后，观察组CEA、CYFRA21-1、VEGF水平均低于对照组。分析原因为长春瑞滨作为半合成长春碱类衍生物，通过抑制微管蛋白聚合并促进其解聚，干扰有丝分裂过程中微管的正常组装，抑制纺锤体形成，从而阻滞肿瘤细胞周期。顺铂通过与DNA特异性结合形成加合物，干扰DNA复制与转录过程，引发DNA损伤并诱导肿瘤细胞凋亡，减轻肿瘤负荷[7]；同时还可抑制肿瘤微环境中的血管生成信号通路，减少VEGF生成，从而抑制肿瘤血管生成[8]。纳武利尤单抗通过特异性阻断程序性死亡受体1与程序性死亡受体配体1、程序性死亡受体配体2结合，解除肿瘤介导的免疫抑制，重激活T细胞的抗肿瘤功能，增强其对肿瘤的识别与清除能力；同时其可调控肿瘤微环境免疫组分，抑制调节性T细胞活性，协同强化整体抗肿瘤免疫应答，从而减轻肿瘤负荷，使相关标志物水平下降[9]。

　　CD3+T细胞作为适应性免疫系统的核心组分，主导特异性细胞免疫应答；CD4+T细胞可辅助B细胞产生抗体；在肿瘤治疗中，CD4+/CD8+水平可反映免疫反应强弱和治疗潜在效果[10]。本研究结果同时显示，治疗后，观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于对照组。分析原因为长春瑞滨和顺铂通过直接杀伤肿瘤细胞，降低其对免疫系统的抑制作用，从而间接增强免疫细胞的活性[11]。纳武利尤单抗可重新激活肿瘤特异性T细胞，增强其对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，同时减少免疫抑制细胞的活性，进而提高免疫功能[12]。

　　本研究结果还显示，观察组疾病控制率高于对照组。分析原因为纳武利尤单抗能逆转肿瘤诱导的T细胞耗竭，增强其对肿瘤的识别与杀伤功能。本研究结果又显示，两组白细胞减少、血小板减少、贫血等不良反应发生率比较，差异均无统计学意义。提示联合纳武利尤单抗治疗未增加安全风险。因本研究选取的样本量较少、随访时间较短，其结果尚需后续扩大样本量、延长随访时间，开展深入研究予以验证。

　　综上所述，纳武利尤单抗联合NP化疗方案治疗非小细胞肺癌患者可提高T细胞亚群指标水平和疾病控制率，降低肿瘤标志物水平，效果优于单纯NP化疗方案治疗。

参考文献

　　[1]周文斌，张绪超.蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2在非小细胞肺癌中的靶向治疗研究进展[J].循证医学，2022，22（5）：309-316.

　　[2]索美芳，娄峻，姜芳，等.克唑替尼胶囊联合NP方案治疗晚期非小细胞肺癌患者的疗效[J].癌症进展，2024，22（14）：1553-1556.

　　[3]董晓荣.纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗非小细胞肺癌的疗效[J].循证医学，2020，20（1）：43-48.

　　[4]中华医学会放射肿瘤治疗学分会，中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会，中国抗癌协会放射治疗专业委员会，等.中国非小细胞肺癌放射治疗临床指南（2020版）[J].中华放射肿瘤学杂志，2020，29（8）：599-607.

　　[5]崔丽，邱亚楠，徐烨，等.阿司匹林联合长春瑞滨抑制非小细胞肺癌的作用及其机制研究[J].中国中药杂志，2020，45（24）：6012-6019.

　　[6]陈丽，陈俊涛，荣刘涛.循环Hcy、NLR、VEGF-C、CYFRA21-1联合检测对非小细胞肺癌淋巴结转移的预测价值[J].临床和实验医学杂志，2024，23（17）：1861-1864.

　　[7]王恺晨，柳正植，彭煜，等.参赭镇气汤联合顺铂和培美曲塞对晚期非小细胞肺癌患者的临床疗效[J].中成药，2022，44（3）：785-789.

　　[8]王实慧，汤姝.埃克替尼联合吉西他滨、顺铂化疗对晚期非小细胞肺癌患者血管新生和治疗获益的影响[J].中国医院药学杂志，2024，44（11）：1317-1321.

　　[9]宋召喜，王宪慧，刘伟新.纳武利尤单抗联合GP化疗方案在非小细胞肺癌治疗中的应用[J].实用癌症杂志，2022，37（1）：90-92.

　　[10]刘庆丰.肿瘤浸润淋巴细胞CD3+、CD4+T细胞联合IL-17检测对非小细胞肺癌患者预后的预测价值[J].医学临床研究，2024，41（7）：1009-1012.

　　[11]冉方兰，张孝彬，卢安静，等.特瑞普利单抗注射液联合长春瑞滨+顺铂化疗一线治疗晚期NSCLC的效果及对外周血淋巴细胞PD-1变化的影响[J].实用药物与临床，2022，25（11）：981-985.

　　[12]韩永丽，赵惠临，樊华斌，等.纳武利尤单抗联合安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究[J].现代药物与临床，2022，37（9）：2075-2080.