【摘要】人表皮生长因子受体2（HER2）作为常见的癌基因，在疾病发生发展、治疗及预后判断等方面发挥着重要作用。结直肠癌HER2阳性表达的意义与抗HER2治疗的价值已被广泛关注，为此临床在治疗结直肠癌中开展了多项抗HER2研究，HER2已成为结直肠癌精准治疗的重要靶点之一。本文就HER2阳性结直肠癌的临床研究进展综述如下。

　　【关键词】人表皮生长因子受体2；结直肠癌；靶向治疗；综述

　　结直肠癌发病率占全球恶性肿瘤第3位，尽管早期诊断及治疗可延长生存期，但约30%的结直肠癌患者一旦发现合并远处转移，治疗效果仍不理想[1-2]。目前人表皮生长因子受体2（HER2）在结直肠组织中的表达情况已成为临床继乳腺癌、胃癌之后的研究热点，HER2也成为结直肠癌的治疗靶点之一[3-4]。本文就HER2阳性结直肠癌的临床研究进展综述如下。

　　1原癌基因HER2

　　1.1 HER2概述  HER2又称ErbB2，是人类表皮生长因子受体中的中重要成员之一，位于人17号染色体，是具有酪氨酸激酶活性的受体，主要编码位于细胞膜的HER2蛋白。正常组织HER2检测为阴性，当机体受到某些因素刺激，HER2二聚体增加，细胞内酪氨酸激酶的活性随之增强，导致酪氨酸磷酸化，激活体内多种异常信号通路，细胞无限增殖，细胞凋亡受到抑制，导致肿瘤的发生。且HER2还可促进肿瘤新生血管生长，增加肿瘤细胞侵袭性，导致肿瘤转移及复发[5]。HER2阳性率越高，肿瘤侵袭性越强，是结直肠癌预后判断指标之一[6]。

　　1.2 HER2阳性的诊断方法  免疫组织化学法（IHC）及荧光原位杂交技术（FISH）检测是临床上常用的HER2阳性诊断方法，可应用于多种癌组织HER2检测[7]。DNA测序是HER2检测的另一种方法，因肿瘤原发灶与转移灶在HER2表达上存在相关性，肿瘤原发灶HER2呈阳性，约46%淋巴结转移灶HER2呈阳性，因此，无法进行IHC或FISH检测的组织，可通过DNA测序检测[8]。经IHC及FISH检测为HER2阳性的结直肠癌患者，可应用二代测序技术（NGS）验证，其准确度可达98%[9]。循环肿瘤DNA（ctDNA）又称为液体活检，可无创检测HER2扩增情况，若活检样本取材受限或不耐受侵入性检测，ctDNA检测可作为基因检测的替代选择[10]。

　　因此，HER2检测标本可选用结直肠癌原发病灶、转移灶组织或血液，需要注意的是原发灶与转移灶的HER2存在时间与空间的差异性，其阳性相关率同样存在差异，需注意标本检测可重复性或多部位性。

　　1.3结直肠癌HER2阳性诊断  标准乳腺癌及胃癌的HER2诊断标准并不完全适用于结直肠癌，相比之下，结直肠癌的HER2阳性诊断更为严格。Valtorta等[11]为此统一了HER2阳性结直肠癌的IHC及FISH检测诊断标准，制定了HERACLES诊断标准，HER2阳性定义为：（1）在≥50%的肿瘤细胞中IHC 3+；（2）在10%~50%的肿瘤细胞中IHC 3+和在≥50%的肿瘤细胞中FISH检测显示HER2/CEP17≥2.0；（3）在≥50%的肿瘤细胞IHC 2+和在≥50%的肿瘤细胞中FISH检测显示HER2/CEP17≥2.0。

　　1.4结直肠癌HER2阳性率   结直肠癌HER2阳性率通常较低，最低值为1.4%[12]，也有报道显示HER2阳性率高达47.4%及89.0%[13-14]，数据差异较大，可能与入组样本数量、组织标本质量、免疫组化检测方法、人为判定差异或地区差异等多种因素相关，亦不能排除某些IHC评分为2+的肿瘤，未经FISH测试，出现假阳性病例。

　　结直肠癌HER2阳性表达形成主要有基因扩增、体细胞突变两种表现形式。一项针对2454例结直肠癌患者的基因组分析显示，85例（3.46%）表现出酪氨酸激酶受体2（ERBB2）扩增，55例（2.24%）携带ERBB2突变。针对抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗耐药的结直肠癌患者，经ctDNA检测，约22%的患者表现为HER2扩增[15]。值得注意的是，患者在靶向治疗前检测HER2扩增为阴性，在获得耐药后，检测结果显示阳性，提示HER2扩增是抗EGFR治疗耐药机制之一[16]。

　　结直肠癌合并脑转移发病率极低，预后极差。既往研究显示，合并脑转移的22例患者中，检测到18%（4/22）合并HER2阳性，并提出从脑脊液ctDNA检测HER2状态比从血液ctDNA检测更精准的观点，这可能是脑转移瘤患者中HER2阳性率高的原因之一[17]。在结直肠癌原发灶与转移灶HER2状态的研究中可见，原发性结直肠癌组织的HER2阳性率为11.2%，正常癌旁黏膜组织HER2并无表达，匹配阳性淋巴结HER2阳性率为10.1%，与原发癌组织阳性率相符；从肿瘤的原发部位来看，左侧结肠癌及直肠癌的HER2阳性率高于右侧，这可能与胚层起源有关，导致左右两侧肿瘤具有不同的分子特征[18]。总之，HER2表达情况与肿瘤负荷有关，是判断结直肠癌患者复发情况和预后情况的潜在预测因素。需要注意的是，由于原发肿瘤和转移瘤的基因组谱并不一致，病情进展后需要再次基因检测时，需兼顾转移瘤的病理取材，或是进行ctDNA检测[19]。

　　2 HER2阳性结直肠癌的治疗

　　曲妥珠单抗是第一个被批准并且是目前临床上应用最广泛的抗HER2治疗的药物。随着帕妥珠单抗的出现及酪氨酸激酶抑制剂等多种药物的研发，曲妥珠单抗与其他药物联合治疗的多样性及有效性在结直肠癌均有展现。

　　2.1单克隆抗体   曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（HP）可达到协同抗癌效果，在乳腺癌中取得了瞩目的治疗效果。著名的MyPathway临床试验验证了双靶药物对结直肠癌的治疗效果[20]，试验入组57例HER2扩增的转移性结直肠癌患者，应用帕妥珠单抗（840 mg负荷剂量，然后每3周420 mg，静脉注射）和曲妥珠单抗（8 mg/kg负荷剂量，然后每3周6 mg/kg，静脉注射），试验结果：1例（2%）患者获得完全缓解（CR），17例（30%）患者部分缓解（PR），18例（32%）患者获得了客观缓解率（ORR），中位无进展生存期（PFS）2.9个月，中位总生存期（OS）11.5个月，研究达到主要终点。

　　一项Ⅱ期临床试验筛选了30例HER2阳性结直肠癌患者，评估了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的治疗效果[21]，其中22例患者在组织和ctDNA中均证实了HER2扩增，另有5例患者仅在组织中，3例患者仅在ctDNA中，据此再次分组，27例组织HER2阳性和25例ctDNA HER2阳性，比较治疗效果见表1。

　　这项临床试验到达了主要终点，显示了HP双靶治疗的有效性及安全性，与之前的临床数据相符。值得注意的是，试验开始前的ctDNA反映的是基础基因组图谱，在治疗3周后，肿瘤缩小的患者ctDNA分数降低，提示ctDNA分数的即时变化可以识别治疗有效的患者，潜在的监测临床疗效。最后，疾病进展后的ctDNA分析发现了常见致癌途径中潜在的获得性耐药改变，这些耐药机制可能会为挽救治疗方案提供信息并值得进一步评估。

　　以上试验肯定了HP双靶在结直肠癌治疗中的价值，2022年3月，HP双靶治疗HER2阳性结直肠癌在日本获得批准。

　　2.2酪氨酸激酶抑制剂   酪氨酸激酶抑制剂可阻断EGFR、HER2等通路，主要代表药物有图卡替尼、拉帕替尼、吡咯替尼、来那替尼等。

　　2.2.1图卡替尼   图卡替尼为口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，对HER2具有高度选择性，对EGFR基因无明显抑制作用，且安全性较高。Strickler等[22]针对HER2阳性、RAS野生型不可切除或转移性结直肠癌的患者，给予图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗，ORR为38.1%，显示出具有临床意义的抗肿瘤活性及较好的耐受性，也是美国食品药品监督管理局（FDA）第一个批准的用于转移性结直肠癌的抗HER2治疗的方案。

　　2.2.2拉帕替尼   拉帕替尼是可逆性的酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制蛋白激酶的活性，阻断信号通路，达到抗肿瘤的作用，与曲妥珠单抗不存在交叉耐药，与其联合应用亦可达到双重HER2阻断作用。Tosi等[23]针对HER2扩增的大鼠肉瘤癌基因（RAS）野生型转移性结直肠癌患者进行长达82个月的随访，35例患者接受曲妥珠单抗4 mg/kg负荷剂量治疗，而后每周1次2 mg/kg，每天口服拉帕替尼1000 mg，其中32例患者可评估疗效。结果显示，1例患者（3%）CR，8例患者（25%）PR，13例患者（41%）疾病稳定（SD）。因此，ORR为28%，中位PFS为4.7个月，中位OS为10.0个月。其中1例患者实现了持续CR，随访7年仍保持不变，达到临床治愈标准，且所有患者在治疗过程中并无药物相关的严重不良事件。提示曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗对HER2阳性难治性转移性结直肠癌患者有效，且耐受性良好。值得注意的是，在这32例患者中有6例（19%）发生中枢神经系统转移，发生率高于通常转移率（1%~4%），经过抗HER2治疗其中5例患者临床获益（2例PR，3例SD），这可能与HER2阳性表达细胞对中枢神经系统具有的潜在生物趋向性及DNA损伤反应途径缺陷有关，这种假设在乳腺癌及胃癌中已有报道[24-25]。

　　2.2.3吡咯替尼   吡咯替尼是我国自主研发的小分子酪氨酸激酶抑制剂。相比于曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、图卡替尼仅对HER2起作用，吡咯替尼对HER2及EGFR均有较强的抑制作用。吡咯替尼联合曲妥珠单抗组和吡咯替尼单药治疗组患者的PFS分别为8.6个月和5.5个月，OS分别为不可评估和10.9个月，ORR分别为50.0%和25.0%[26]。另一项研究显示，吡咯替尼联合曲妥珠单抗治疗RAS/鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B（BRAF）野生型HER2阳性晚期结直肠癌患者，ORR为22.2%，疾病控制率（DCR）为61.1%，中位随访10.7个月，显示出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性[27]。

　　2.2.4来那替尼   来那替尼是一种不可逆的泛HER2受体抑制剂，在细胞系和异种移植模型中较拉帕替尼更有效。一项Ib期研究纳入21例四野生型[Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）、神经母细胞瘤RAS病毒癌基因同源物（NRAS）、BRAF、磷脂酰肌醇-4,5-磷酸3-激酶催化亚单位α（PIK3CA）]难治性结直肠癌患者，给予西妥昔单抗联合来那替尼治疗，来那替尼分别以120、160、200和240 mg/d口服给药，周期为28 d，以评估来那替尼推荐Ⅱ期剂量（RP2D）的疗效，试验结果显示16例患者可评估剂量限制毒性，RP2D为240 mg，7/16（44%）评估SD[28]。

　　2.3抗体药物偶联物   抗体药物偶联物通过结合靶向治疗和化疗的双重优势，作用于肿瘤细胞，可产生更大更精准的杀灭作用，具有“生物弹头”的称号。

　　2.3.1恩美曲妥珠单抗（T-DM1）   HERACLES-B试验筛选难治性RAS/BRAF野生型和HER2阳性的结直肠癌患者31例，应用帕妥珠单抗840 mg负荷剂量，随后每3周静脉注射帕妥珠单抗420 mg和T-DM1（每3周3.6 mg/kg）治疗，ORR为9.7%，SD为67.7%，中位PFS为4.1个月[29]。虽然本试验未达到ORR的主要终点，但相较于其他抗HER2治疗，帕妥珠单抗联合T-DM1显示出良好的DCR、PFS以及较好的治疗耐受性，为HER2阳性表达结直肠癌的HP双靶治疗提供了新的证据。一例HER2扩增KRAS突变的Ⅳ期乙状结肠癌患者，经多线标准化疗及HP双靶治疗后进展，再次检测HER2 IHC 3+及ctDNA显示高血浆HER2拷贝数（56.1 copies/mL），选择T-DM1每3周一次治疗，3周期后患者肺转移瘤基本消退，复查ctDNA检测证实所有体细胞突变的等位基因频率和HER2拷贝数均下降，这与肺转移瘤消退相一致，但6周期治疗后患者病情再次进展[30]。

　　2.3.2德曲妥珠单抗（T-DXd）T-DXd对于T-DM1治疗不敏感的癌症患者仍具有较大潜力，且可渗透细胞膜，对HER2阳性的肿瘤细胞附近的细胞产生旁观者效应。Yoshino等[31]在临床试验中将86例二线及以上治疗的结直肠癌患者分3组，A组53例（HER2阳性，IHC 3+或IHC 2+/FISH+）、B组15例（IHC 2+/FISH一）、C组18例（IHC 1+），应用T-DXd 6.4 mg/kg每3周一次，A组ORR为45.3%，中位FPS、OS和缓解持续时间分别为6.9、15.5和7.0个月，DCR为83.0%，相比三线瑞戈非尼的治疗效果（ORR<5%、PFS约2.0个月）更为显著。

　　另一项针对晚期实体瘤的Ⅰ期试验中，入组结直肠癌患者22例，其中45.0%（9/20）为HER2 IHC 3+，10.0%（2/20）为IHC 2+，10.0%（2/20）为IHC 1+，35.0%（7/20）为IHC 0，KRAS或NRAS突变率为35.0%（7/20），应用T-DXd 6.4 mg/kg每3周一次，9例HER2 IHC3+患者ORR为11.1%，DCR为100%（9/9）[32]。

　　上述两组试验的ORR差距较大，分析原因可能为入组的样本量过少，第二项试验入组HER2表达水平较低的患者居多，或于合并RAS突变导致遗传异质性增加有关。

　　2.4免疫治疗

　　2.4.1免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂在抗肿瘤治疗中已取得巨大成效，而在结直肠癌中仅显示对数量有限的高度微卫星不稳定（MSI-H）患者有效，且部分患者很快会出现耐药。错配修复缺陷（dMMR）/MSI-H的患者比例较少，且随着肿瘤分期的增加而占比下降，Ⅰ期约15.0%，Ⅱ期9.0%~21.0%，Ⅲ期4.7%~11.0%，Ⅳ期占比甚至更低（2.1%~4.0%）。因此，免疫治疗在结直肠癌中应用非常有限[33]。在数量有限的dMMR/MSI-H的患者中，HER2阳性患者数量更是少之又少，HER2阳性MSI-H患者中检测的HER2异常主要表现为突变，其免疫治疗的效果及预后均较差[34]。目前暂无针对HER2阳性MSI-H结直肠癌患者靶向治疗及免疫治疗效果的临床数据对比。

　　2.4.2肿瘤疫苗肿瘤疫苗是肿瘤免疫治疗的重要组成部分，主要是利用T细胞针对肿瘤相关性抗原产生免疫应答，从而诱发识别肿瘤细胞，产生抗肿瘤作用。B细胞肽基疫苗应用于胃食管腺癌（GEA）中HER2阳性患者，可显著抑制细胞内HER2信号磷酸化的功能，介导抗体依赖的细胞毒性，并减少免疫抑制的叉头框蛋白P3（FOXP3）+调节性T细胞，表现了良好的安全性并改善了OS[35-36]。病毒纳米颗粒疫苗、多肽疫苗、树突状细胞疫苗等均可不同程度地抑制或消除肿瘤生长[37-38]。一项研究给予HER2阳性结直肠癌患者接种CEA或HER2肽疫苗，显示约70%患者体内测到免疫反应，远超免疫原性阈值（30%）[39]。肽疫苗接种于49例晚期癌症患者，通过检测体液中抗体水平，肯定了肽疫苗的安全性和具有抗肿瘤活性，成为单克隆抗体疗法的替代品。

　　3总结

　　鉴于全球结直肠癌的高发病率及治疗的局限性，HER2成为结直肠癌精准治疗的重要靶点之一。HER2阳性诊断可结合IHC、FISH检测、DNA测序检测及ctDNA等技术，统一阳性诊断标准，为以后临床研究打下基础。

　　已有的临床试验结果显示，双靶HP联合治疗（MyPathway）达到了11.5个月的中位OS，远超目前标准的三、四线治疗。单抗隆抗体联合酪氨酸激酶抑制剂的治疗效果更为突出，曲妥珠单抗联合图卡替尼ORR为38.1%，高于MyPathway的ORR（为32%），曲妥珠单抗联合吡咯替尼ORR虽仅为22.2%，但DCR达到了61.1%。曲妥珠单抗联合拉帕替尼同样获得良好的DCR，更为重要的是证实了该方案对结直肠癌脑转移有效。但同时，因我国HER2结直肠癌发病率较低，缺少临床治疗HER2阳性结直肠癌的大数据，HER2靶向治疗的耐药现象以及免疫治疗效果尚缺乏有效临床数据等诸类问题均亟需解决。

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