[摘要]目的分析血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）、异常凝血酶原（protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ,PIVKA-Ⅱ)、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）联合检测诊断肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）的价值。方法目的选取2021年1月—2023年12月日照市人民医院初次诊治的50例HCC患者及30例肝脏良性病变患者为研究对象，分别作为HCC组与良性组。检测两组研究对象的血清AFP、PIVKA-Ⅱ、CEA水平，并分析这3项指标单一及联合诊断HCC的诊断效能。结果HCC组血清AFP、PIVKA-Ⅱ、CEA水平高于良性组，差异均有统计学意义（P均<0.05）。AFP诊断恶性32例，良性48例；PIVKA-Ⅱ诊断恶性31例，良性49例；CEA诊断恶性30例，良性50例；联合诊断恶性48例，良性32例。AFP、PIVKA-Ⅱ、CEA单一检测诊断HCC的灵敏度[62.00%（31/50）、60.00%（30/50）、56.00%（28/50）]、准确度[75.00%（60/80）、73.75%（59/80）、70.00%（56/80）]、阴性预测值[60.42%（29/48）、59.18%（29/49）、56.00%（28/50）]均低于3项指标联合检测HCC的90.00%（45/50）、90.00%（72/80）、84.38%（27/32），差异均有统计学意义(χ2=16.373，10.560，10.929；P均<0.05）；单一检测与联合检测的特异度和阳性预测值比较，差异均无统计学意义（P均>0.05）。结论血清AFP、PIVKA-Ⅱ、CEA均可作为诊断HCC指标，3项联合检测明显提高其诊断价值。

　　[关键词]肝细胞癌；甲胎蛋白；异常凝血酶原；癌胚抗原；联合检测肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是原发性肝癌主要组织学类型，我国是原发性肝癌高发国家，发病率一直位居世界前列[1]。早期HCC并无明显特异性临床症状，一旦出现腹部疼痛、黄疸、消瘦等症状来医院就诊时已处于中晚期，5年生存率极低，而早期诊断治疗的5年生存率可达69%~86.2%[2]。影像学、肝穿刺及血清学检查是目前用于肝癌早期筛查的主要手段，超声、CT等影像学对于直径<3cm的小肝癌容易出现误漏诊，肝组织活检对于早期小肝癌取材不易定位。血清肿瘤标记物检查因其具有无创、成本较低等特点，目前已广泛应用于恶性肿瘤的早期筛查。本研究旨在分析血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）、异常凝血酶原（pro⁃tein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ,PIVKA-Ⅱ)、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）联合检测诊断HCC的价值。现报道如下。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料

　　目的选取2021年1月—2023年12月在日照市人民医院初次诊治的50例HCC患者及30例肝脏良性病变患者为研究对象，分别作为HCC组与良性组。HCC组中男29例、女21例；年龄35~81岁，平均（58.62±11.06）岁。良性组包括肝硬化结节、腺瘤、炎性假瘤，均经病理组织学和/或临床排除癌变。良性组男17例、女13例；年龄34~80岁，平均（57.96±12.37）岁。两组患者一般资料对比，差异均无统计学意义（P均>0.05），具有可比性。本研究经日照市人民医院伦理委员会审核批准（2024-伦理意见-MR-74-01）。患者及家属对本研究均知情同意，且签署知情同意书。

　　1.2纳入与排除标准

　　纳入标准：①HCC组患者均符合HCC诊断标准[3]；②HCC组经病理组织学确诊为肝细胞癌，通过动态增强MRI/动态增强CT扫描等临床诊断方法确诊；③良性组经病理组织学和/或临床检查排除癌变；④临床资料齐全。

　　排除标准：①患有转移性肝癌者；②合并其他严重疾病者，如严重的心、肺、肾等重要脏器功能障碍；③无法耐受相关检查和治疗者；④有精神障碍或认知功能障碍，无法正常沟通和配合研究者；⑤正在参与其他临床试验，可能会对本研究结果产生干扰者。

　　1.3治疗方法

　　两组研究对象于空腹状态下，采集肘静脉血5 mL，经静置自凝处理后，通过离心操作（转速3 500r/min，离心半径8 cm，离心10 min）分离血清，以备后续检测。血清中的AFP、PIVKA-Ⅱ、CEA采用化学发光免疫法进行检测。各项指标的正常参考值如下：AFP≤20.00 ng/mL，PIVKA-Ⅱ≤40.38 mAU/mL，CEA≤5.00 ng/mL。血清AFP、PIVKA-Ⅱ、CEA单项检测高于参考值即判定为恶性，低于或等于参考值即判定为良性；血清AFP、PIVKA-Ⅱ、CEA联合检测中任意一项阳性即判定为恶性，均为阴性值即判定为良性。

　　1.4观察指标

　　①比较两组血清AFP、PIVKA-Ⅱ、CEA水平差异。②比较AFP、PIVKA-Ⅱ、CEA单一及联合诊断HCC的诊断效能。

　　1.5统计方法

　　采用SPSS 23.0统计学软件处理数据，血清AFP、PIVKA-Ⅱ、CEA为计量资料数据，经Shapiro-Wilk检验符合正态分布，以(±s）表示，组间比较行两独立样本t检验；诊断结果、诊断效能为计数资料，以例数（n）和率（%）表示，组间比较行配对χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1两组患者血清AFP、PIVKA-Ⅱ、CEA水平比较

　　HCC组血清AFP、PIVKA-Ⅱ、CEA水平高于良性组，差异均有统计学意义（P均<0.05）。见表1。

　　2.2 AFP、PIVKA-Ⅱ、CEA单一及联合诊断HCC的诊断结果

　　AFP诊断恶性32例，良性48例；PIVKA-Ⅱ诊断恶性31例，良性49例；CEA诊断恶性30例，良性50例；联合诊断恶性48例，良性32例。见表2。

　　2.3 AFP、PIVKA-Ⅱ、CEA单一及联合诊断HCC的诊断效能比较

　　AFP、PIVKA-Ⅱ、CEA单一检测诊断HCC的灵敏度、准确度、阴性预测值均低于3项指标联合检测，差异均有统计学意义（P均<0.05）；单一检测与联合检测的特异度和阳性预测值比较，差异均无统计学意义（P均>0.05）。见表3。

　　3讨论

　　恶性肿瘤在发生发展过程中会产生与之相关的一类生物学物质即肿瘤标志物。目前血清肿瘤标志物检测作为体外无创诊断技术已广泛应用于恶性肿瘤的早期筛查中。在HCC的诊断和管理中，血清肿瘤标志物检测一直是一个重要的工具。但HCC是一种异质性较高的恶性肿瘤，不同个体甚至肿瘤的不同阶段所产生的肿瘤标志物不尽相同，说明单项肿瘤标志物检测诊断价值有限[4]。怎样有效选择数种标记物联合检测，也是本课题研究内容。

　　AFP是胚胎期产生的一种糖蛋白，出生后约两周AFP在外周血液快速下降，一般<20 ng/mL。在肝细胞发生癌变时AFP合成基因可被激活从而产生大量AFP，外周血甚至>1 000 ng/mL[5]。宋玉美[6]研究报道血清AFP诊断HCC的灵敏度为65.00%，本研究血清AFP诊断HCC的灵敏度为62.00%，具有一致性。但约20%~30%的HCC不分泌AFP[7]，说明单独检测AFP诊断HCC存在漏诊现象。PIVKA-Ⅱ是一种无生物活性的异常凝血酶原，本身不具有凝血功能，体内维生素K充足情况下凝血酶原前体的γ-羧基谷氨酸残基将全部被羧化，生成具有凝血活性的正常凝血酶原[8]。在异常情形下（如肝细胞发生癌变或出现维生素K缺乏状况），凝血酶原前体无法实现完全羧化，进而形成异常PIVKA-Ⅱ。在排除维生素K缺乏的影响后，若PIVKA-Ⅱ水平升高，则发生HCC的可能性较大，故而其可作为HCC早期诊断的一项指标[9]。刘业琼等[10]的研究表明，PIVKA-Ⅱ对HCC诊断的灵敏度为69.70%，而本研究中PIVKA-Ⅱ诊断HCC的灵敏度为60.00%。更为关键的是，有研究指出，20%AFP阴性的HCC患者血清PIVKA-Ⅱ表达水平呈升高态势[11]，这表明对于AFP阴性患者而言，PIVKA-Ⅱ检测在HCC诊断方面具有良好的互补性，协同检测能够提升HCC的诊断价值。CEA是当前广泛应用于各类肿瘤诊断的一种广谱标志物，在消化道肿瘤诊断中尤为常用，健康人群外周血中CEA表达水平极低。余道武等[12]的研究中CEA诊断HCC的灵敏度为68.24%，本研究中CEA诊断HCC的灵敏度为56.00%，低于该报道，这可能与所选病例的构成差异有关。

　　本研究对HCC患者联合检测了血清AFP、PIVKA-Ⅱ、CEA，结果显示3项标记物联合检测可以做到互相补充，诊断HCC灵敏度、准确度、阴性预测值均更高，分别为90.00%、90.00%、84.38%，从而减少了误诊和漏诊。不过，本研究纳入的样本量相对有限，可能会在一定程度上影响结果的普遍性和稳定性。而且，本研究仅关注了血清AFP、PIVKA-Ⅱ、CEA这3项肿瘤标志物，对于其他可能与肝细胞癌诊断相关的标记物未进行探讨。未来可进一步扩大样本量，纳入更多相关标记物，并开展多中心、多种族的研究，以更全面、深入地探讨血清相关肿瘤标志物联合检测在肝细胞癌诊断中的价值。

　　综上所述，AFP、PIVKA-Ⅱ、CEA均可作为诊断HCC血清学指标，三者联合检测明显提高其诊断价值。

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　　[9]周小莉,宓余强,徐亮,等.血清异常凝血酶原复合物在原发性肝癌诊断中的应用价值[J].世界华人消化杂志,2018,26(7):425-433.

　　[10]刘业琼,邹珍珍,沈丽娟,等.血清异常凝血酶原检测在原发性肝癌临床诊断中的价值分析[J].当代临床医刊,2019,32(1):28-29.

　　[11]卫荣荣,王成成,李大江,等.异常凝血酶原对乙型肝炎病毒相关性AFP阴性肝癌的诊断价值研究[J].四川大学学报(医学版),2020,51(3):411-415.

　　[12]余道武,余天雾,苟毅,等.血AFP/CEA与HCY联合检测在诊断原发性肝细胞癌中的应用[J].分子诊断与治疗杂志,2022,14(4):552-555.