[摘要]目的探讨塞利尼索联合地塞米松治疗复发性多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）患者的应用价值。方法目的选取2022年1—12月曹县人民医院收治的80例复发性MM患者为研究对象，按治疗方法将其分为两组，对照组（n=40）行硼替佐米+地塞米松治疗，观察组（n=40）行硼替佐米+地塞米松+塞利尼索治疗。比较两组临床疗效、血沉、M蛋白、β2微球蛋白、细胞免疫功能及毒性反应发生情况。结果观察组总反应率为70.00%（28/40），高于对照组的47.50%（19/40），差异有统计学意义(χ2=4.178，P<0.05）。两组总有效率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。观察组血沉、M蛋白、β2微球蛋白水平均低于对照组，观察组细胞免疫功能优于对照组，差异均有统计学意义（P均<0.05）。两组血液学、非血液学毒性反应发生情况比较，差异均无统计学意义（P均>0.05）。结论在复发性MM治疗期间，使用塞利尼索联合地塞米松具有较好疗效，能够提升总反应率，改善血沉、M蛋白、β2微球蛋白水平，调节患者的免疫功能。

　　[关键词]多发性骨髓瘤；首次复发；塞利尼索；地塞米松

　　多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）是以克隆浆细胞异常增殖为主要特征的恶性疾病，老年人群的患病率较高，可致相关器官功能出现严重损伤[1-2]。MM高度依赖微环境，在基质细胞的保护作用下，常规治疗方法很难有效消除微小的残留病灶，故本病复发风险高。而相较于首诊MM患者，复发病例的治疗难度可随复发次数的增多而显著提升，故应谨慎决策复发性MM患者的治疗方案，并对用药过程进行严格管理。地塞米松为类固醇皮质激素，主要功效包括抗炎、免疫抑制等，既往常用于初诊MM患者[3]。塞利尼索属于核输出蛋白（exportin 1,XPO1）抑制剂，与既往常用药物的机制不同，本品可阻断肿瘤抑制蛋白与致癌蛋白的出核转运，具有增强免疫功能、抑制癌细胞的增殖等作用。本研究对塞利尼索与地塞米松治疗复发性MM患者的应用价值进行分析，现报道如下。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料

　　目的选取2022年1—12月曹县人民医院收治的80例复发性MM患者为研究对象，按治疗方法将其分为两组，每组40例。对照组中男24例，女16例；年龄48~71岁，平均（56.17±5.84）岁。观察组中男22例，女18例；年龄49~72岁，平均（55.89±6.17）岁。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P均>0.05），具有可比性。本研究经曹县人民医院伦理委员会批准（2021120106）。

　　1.2纳入与排除标准

　　纳入标准：年龄30~80岁；符合MM的相关诊断标准[4]，且为首次复发；Durie-Salmon分期为Ⅱ~Ⅲ期；临床资料完整；患者及家属均知情同意本研究。

　　排除标准：伴其他恶性肿瘤者；肝肾功能障碍者；伴其他血液系统疾病者；对本研究使用药物过敏者。

　　1.3治疗方法

　　对照组行硼替佐米+地塞米松治疗。第1、4、8、11天给予硼替佐米（国药准字H20173307；规格：3.5 mg）1.3 mg/m2，静脉注射；第1、2、4、5、8、9、11、12天给予地塞米松（国药准字H41022446；规格：1 mL∶2 mg）20 mg，静脉滴注。每个疗程21 d。

　　观察组行硼替佐米+地塞米松+塞利尼索治疗。第1、8、15、22、29天给予塞利尼索（国药准字HJ20210083；规格：20 mg）80 mg，口服；第1、8、15、22天给予硼替佐米1.3 mg/m2，静脉注射；第1、8、15、22、29天给予地塞米松20 mg，静脉滴注。每个疗程35 d。

　　两组均治疗3个疗程。

　　1.4观察指标

　　①比较两组临床疗效。两组连续治疗3个周期后进行疗效评价，参考MM的疗效标准[5]，结果分为完全缓解（complete response,CR）、部分缓解（partial response,PR）、微小缓解（minor response,MR）、疾病复发/进展（progressive disease,PD），计算总体反应率及总有效率。评价标准：CR为血清、尿中单克隆M蛋白消失且持续6周以上，骨髓中浆细胞比例<5%。PR为血清中单克隆M蛋白减少≥50%，且持续6周以上，溶骨性病变大小及数量未增加，软组织浆细胞瘤大小降低>50%。MR为血清中单克隆M蛋白减少25%~<50%，24 h尿蛋白减少50%~<90%，溶骨性病变大小、数量未增加。PD为出现单克隆M蛋白水平增加、浆细胞异常增生、排除其他因素的高钙血症加重、残留骨病变扩大等任一情况。总体反应率=CR率+PR率，总有效率=CR率+PR率+MR率。

　　②比较两组治疗前后血沉、M蛋白、β2微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG）水平。检测方法：常规采集3 mL静脉血样，血清样本的离心参数：速度3 000 r/min、时间10 min、离心半径8 cm。血沉采用SD-100型动态血沉压积测试仪（上海三崴医疗设备有限公司）检测，M蛋白采用Mindray-BS-350S全自动生化仪（南京贝登医疗股份有限公司）检测，β2-MG采用酶联免疫吸附法检测。

　　③比较两组治疗前后细胞免疫功能。采集3 mL空腹静脉血，借助DxFLEX流式细胞仪（贝克曼库尔特）检测白细胞分化抗原簇4+（cluster of dif⁃ferentiation 4 receptors,CD4+）、白细胞分化抗原簇8+（cluster of differentiation 8 receptors,CD8+）、CD4+/CD8+。

　　④比较两组毒性反应发生情况。包括血液学毒性反应（中性粒细胞减少、血小板减少、贫血）与非血液学毒性反应（神经性疼痛、心脏事件、胃肠道反应）。血液学毒性反应发生率=血液学毒性反应发生例数/总例数×100%。非血液学毒性反应发生率=非血液学毒性反应发生例数/总例数×100%。

　　1.5统计方法

　　采用SPSS 25.0统计学软件处理数据，计量资料（血沉、M蛋白、β2-MG、细胞免疫指标）经S-W检验，符合正态分布，以（x-±s）表示，组间比较行两独立样本t检验。计数资料（临床疗效、毒性反应发生情况）以例数（n）和率（%）表示，组间比较行χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1两组患者临床疗效比较

　　治疗后，观察组总反应率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组总有效率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

　　2.2两组患者血沉、M蛋白、β2-MG水平比较

　　治疗后，观察组血沉、M蛋白、β2-MG水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P均<0.05）。见表2。

　　2.3两组患者细胞免疫功能比较

　　观察组CD4+、CD4+/CD8+水平高于对照组，CD8+水平低于对照组，差异均有统计学意义（P均<0.05）。见表3。

　　2.4两组患者毒性反应发生情况比较

　　两组血液学、非血液学毒性反应发生情况比较，差异均无统计学意义（P均>0.05）。见表4。

　　3讨论
       免疫抑制微环境在MM疾病复发与病情进展过程中具有至关重要的作用，多种造血细胞、非造血细胞的分泌物可不同程度影响MM细胞的增殖与迁移过程[6-7]。MM复发可显著增加后续治疗难度，导致患者生存质量下降，相关研究指出，需重点关注疾病既往治疗方法、患者功能状态等相关因素，并尽快通过现有治疗方法，获得最佳缓解[8]。首次复发是对复发病例进行医疗干预的重要时间节点，与患者的整体获益、生存质量改善密切相关，故临床应谨慎选择治疗方法。硼替佐米+地塞米松是既往MM治疗的重要方法，但在MM复发病例中的应用效果不佳。塞利尼索是首款口服XPO1抑制剂，主要用于复发/难治性MM[9-11]。根据最新指南的推荐，对首次复发MM患者采用塞利尼索进行治疗，有助于降低疾病进展、死亡风险[12]。而现阶段关于塞利尼索临床应用的报道仍较少，缺乏足够的医学证据与临床用药数据，各类复发病例的治疗决策可能出现偏差。

　　本研究中，两组均用药3个周期，疗效评价结果显示，两组总反应率分别为70.00%、47.50%，观察组总反应率明显更高（P<0.05）。李莹等[11]对10例复发性MM患者的治疗效果进行分析，结果发现，采用塞利尼索方案的患者，总缓解率可达到70%；GASPARETTO C等[13]发现，采用塞利尼索进行治疗，患者的中位无进展生存期为15个月，总体缓解率达到78%，与本文结果相似。分析两组总反应率出现差异的原因，可能与塞利尼索能够发挥不同于其他药物的抗肿瘤作用机制有关。根据药品的药理分析结果，在多种与MM疾病进展有关的肿瘤抑制蛋白（tumor suppressor protein,TSP）中，塞利尼索均能够发挥显著抑制作用，促使XPO1停留于核内[14]。在抑制XPO1的基础上，激活发挥抗肿瘤作用，能够起到“双重保险”效果，致癌蛋白的表达水平也能够得到有效控制，细胞核内TSP积累减少，多种癌蛋白显著抑制，可致细胞周期停滞。本研究对两组短期内生化指标的检测数据进行比较，结果显示，观察组血沉、M蛋白、β2-MG水平低于对照组（P均<0.05），即增用塞利尼索后，患者的部分生化指标能够得到显著改善。本研究还发现，观察组CD4+、CD4+/CD8+水平高于对照组，CD8+水平低于对照组（P均<0.05）。本研究的细胞免疫指标对比结果提示，塞利尼索治疗对患者的免疫功能提升有积极作用，该优势可能对患者后续的生存质量产生重要影响。TAO Y等[15]发现，采用塞利尼索治疗方案的毒性较低，血液学相关不良反应的发生率为30%，与本文观察组患者的总发生率相近。本研究对象为曹县人民医院的患者，采用非随机抽样方法、样本量有限且随访时间短，研究结论外推性受限。因此未来仍需群体代表性的大样本队列研究加以验证。

　　综上所述，与硼替佐米+地塞米松治疗比较，增用塞利尼索治疗首次复发MM患者能够进一步提升总反应率，促进血沉、M蛋白、β2-MG等生化指标的下降，并对细胞免疫水平的改善有积极影响。

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