【摘要】目的：观察重组人生长激素（rhGH）联合曲普瑞林治疗中枢性性早熟女童的效果。方法：选取2021年2月至2023年4月该院收治的90例中枢性性早熟女童进行前瞻性研究，按照随机数字表法将其分为观察组与对照组各45例。对照组采用曲普瑞林治疗，观察组在对照组基础上联合rhGH治疗。比较两组治疗前后性激素[血清卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）]水平、生长情况[身高、体质量指数、骨龄（BA）/实际年龄（CA）、成年身高]、血清学指标[胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）]水平，临床疗效，以及不良反应发生率。结果：治疗后，两组FSH、LH、E2水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后，两组身高、成年身高水平均高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组体质量指数水平均高于治疗前，两组BA/CA水平均低于治疗前，但组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组IGF-1、IGFBP-3水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组治疗总有效率为97.78%（44/45），高于对照组的82.22%（37/45），差异有统计学意义（P<0.05）；两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：rhGH联合曲普瑞林治疗中枢性性早熟女童可提高治疗总有效率、身高和成年身高水平，以及降低性激素和血清学指标水平，效果优于单纯曲普瑞林治疗。

　　【关键词】中枢性性早熟；女童；曲普瑞林；重组人生长激素；生长发育；性激素

　　中枢性性早熟女童患病率明显高于男童，多表现为过早出现第二性征、生殖器官快速发育、骨龄提前[1]。临床主要采用促性腺激素释放激素治疗，其中曲普瑞林是一种促性腺激素释放激素类似物，可抑制促性腺激素分泌，延缓卵巢发育，但无法促进患儿生长发育[2]。重组人生长激素（rhGH）能促进骨细胞分化，加速骨形成，刺激骨骼生长[3]。本文观察rhGH联合曲普瑞林治疗中枢性性早熟女童的效果。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料选取2021年2月至2023年4月本院收治的90例中枢性性早熟女童进行前瞻性研究。纳入标准：符合《中枢性（真性）性早熟诊治指南》中中枢性性早熟的诊断标准[4]；经GnRH激发试验确诊；治疗前1个月内未服用激素类药物；治疗前3个月内未接受过相关治疗；骨龄提前≥1年。排除标准：伴有甲状腺功能障碍、营养不良等影响初潮年龄的疾病；继发性中枢性性早熟；伴有心、肝、肾、肺功能不全或严重障碍；对本研究所用药物过敏；中途退出；合并先天性发育不良、畸形等严重影响生长发育的疾病。患儿家长对本研究内容了解并签署知情同意书，且本研究经本院伦理委员会审批通过（批准文号：2020108A）。按照随机数字表法将其分为观察组与对照组各45例。观察组：年龄6~10岁，平均（8.13±0.47）岁；病程6~17个月，平均（11.67±2.55）个月；身高120~131 cm，平均（125.32±1.75）cm；体质量26~30 kg，平均（28.53±0.45）kg；骨龄8~12岁，平均（10.15±0.77）岁。对照组：年龄6~11岁，平均（8.20±0.43）岁；病程6~18个月，平均（11.72±2.57）个月；身高118~130 cm，平均（125.26±1.79）cm；体质量26~31 kg，平均（28.55±0.47）kg；骨龄8~12岁，平均（10.13±0.75）岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），有可比性。

　　1.2方法对照组采用注射用醋酸曲普瑞林微球（珠海市丽珠微球科技有限公司，国药准字H20230009，3.75 mg）肌内注射治疗，50μg/（kg·d），1次/4周，以12个月为1个疗程。

　　观察组在对照组的基础上联合rhGH注射液（长春金赛药业有限责任公司，国药准字S20050024，15 U），0.15 U/kg，睡前30min皮下注射治疗，1次/d，以12个月为1个疗程。

　　两组均治疗1个疗程。

　　1.3观察指标（1）比较两组治疗前后性激素水平。治疗前、治疗12个月后，采集患儿清晨空腹静脉血3 mL，以2500 r/min，半径12 cm，离心10 min后分离血清，采用化学发光免疫分析仪以化学发光法检测血清卵泡刺激素（FSH）水平，采用酶标仪以酶联免疫吸附法检测黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）水平。（2）比较两组治疗前后生长情况。治疗前、治疗12个月后，采用电子式立式身高计测量身高，并计算体质量指数；采用数字化X线检查左手腕，推断患儿骨龄，计算骨龄（BA）与实际年龄（CA）的比值（BA/CA），并结合生长曲线预测成年身高。（3）比较两组治疗前后血清学指标水平。治疗前、治疗12个月后，取上述血清，采用酶标仪以酶联免疫吸附法检测胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）水平。（4）比较两组临床疗效。治疗12个月后进行评价，显效：乳核消散，阴毛停止生长，骨龄与年龄匹配，性激素水平下降>70%，生长调节相关蛋白质水平提升>60%；有效：乳核缩小，阴毛生长明显放缓，骨龄超越年龄≤0.5年，性激素水平下降50%~70%，生长调节相关蛋白质水平提升40%~60%；无效：乳房、外阴无明显性状改变，骨龄超越年龄>0.5年，性激素水平下降<50%，或生长调节相关蛋白质水平提升<40%。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。（5）比较两组不良反应发生率。

　　1.4统计学方法应用SPSS 22.0软件进行统计学分析，计量资料以（x—±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1两组治疗前后性激素水平比较治疗前，两组FSH、LH、E2水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组FSH、LH、E2水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

　　2.2两组治疗前后生长情况比较治疗前，两组身高、体质量指数、BA/CA、成年身高水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组身高、成年身高水平均高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组体质量指数水平均高于治疗前，两组BA/CA水平均低于治疗前，但组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

　　2.3两组治疗前后血清学指标水平比较治疗前，两组IGF-1、IGFBP-3水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组IGF-1、IGFBP-3水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有

　　统计学意义（P<0.05）。见表3。

　　2.4两组临床疗效比较观察组治疗总有效率为97.78%（44/45），高于对照组的82.22%（37/45），差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

　　2.5两组不良反应发生率比较观察组不良反应发生率为8.89%，对照组不良反应发生率为4.44%，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

　　3讨论

　　中枢性性早熟的根本病因在于下丘脑-垂体-性腺轴功能被过早激活，导致患儿性激素分泌增加，使得第二性征提前出现、生殖器官提早发育[5]。曲普瑞林是人工合成的促性腺激素释放激素类似物（GnRHa），可抑制LH、FSH的分泌，延缓性发育进程，减缓骨骺闭合速度，延长生长周期，但可导致生长激素分泌，降低生长速率[6]。rhGH可促进骨骼纵向生长，从而提高身高增长速度[7]。

　　LH由脑垂体前叶分泌，能刺激雌激素分泌；FSH由脑垂体前叶分泌，能促进卵泡生长和成熟；E2由卵泡和黄体分泌，能促进子宫内膜增殖，维持第二性征[8]。本研究结果显示，观察组FSH、LH、E2水平均低于对照组，治疗总有效率高于对照组。分析原因为早期使用曲普瑞林可发挥天然促性腺激素释放激素的作用，刺激垂体分泌促性腺激素，阻滞性腺发育，中断性甾体信号，从而降低性激素水平[9]。而rhGH对曲普瑞林有增效作用，二者联合可抑制下丘脑-垂体-性腺轴功能亢奋，减退第二性征。

　　本研究结果同时显示，观察组身高、成年身高水平均高于对照组；两组体质量指数、BA/CA水平比较，差异无统计学意义。分析原因为rhGH通过与生长激素受体（GHR）特异性结合，可增加IGF-1的表达，促进软骨细胞增殖，加速新骨形成，从而加快骨骼生长[10]。曲普瑞林可下调垂体靶细胞受体，从而提高内源性促性腺激素释放激素的作用效果，延长骨生长窗口时间[11]。

　　IGF-1可促进骨骼发育；IGFBP-3可与IGF-1结合，促进IGF-1的运输[12]。本研究结果还显示，观察组IGF-1、IGFBP-3水平均低于对照组。分析原因为rhGH通过结合肝细胞膜上的GHR，激活JAK2-STAT5信号通路，刺激肝脏合成并分泌IGF-1，同时rhGH促进肝脏分泌IGFBP-3，IGFBP-3与IGF-1结合，在降低血清IGF-1、IGFBP-3水平的同时可形成三元复合物（IGF-1-IGFBP-3-ALS），从而延长IGF-1半衰期，促进骨生长[13-14]。

　　本研究结果又显示，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义。提示联合rhGH治疗未增加安全风险。

　　综上所述，rhGH联合曲普瑞林治疗中枢性性早熟女童可提高治疗总有效率、身高和成年身高水平，以及降低性激素和血清学指标水平，效果优于单纯曲普瑞林治疗。

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