【摘要】重症肌无力（MG）是一种自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头信号传递障碍性疾病，因自身抗体抑制或破坏突触后膜的乙酰胆碱受体（AChR）所致，临床表现以波动性肌无力为典型特征，呈“晨轻暮重”现象，可伴随构音障碍、吞咽困难、眼球活动异常、眼睑下垂、视物重影等症状。MG患者早期症状多不典型，易发生漏诊、误诊，随病情进展可累及延髓肌与呼吸肌，致使患者无法维持正常的换气功能，发展为MG危象，增加病死风险。本文综述近年来MG发病机制与诊断方法相关的研究成果，重点梳理不同发病环节的分子机制及各类检测技术的临床应用效能，旨在为MG早期精准诊治提供参考依据。

　　【关键词】重症肌无力；发病机制；诊断方法；综述

　　重症肌无力（MG）发生率较高，患者多表现为骨骼肌无力与病态性易疲劳，严重影响日常生活及自理能力，病情严重者甚至可因延髓肌、呼吸肌受累而发生呼吸衰竭，直接危及生命[1-3]。因此，深入探究MG的发病机制，优化检测方法，可为临床早期诊治提供科学依据。

　　1 MG的分型与临床应用

　　MG临床分型旨在为疾病严重程度评估、治疗方案选择及预后判断提供依据。目前，临床主流分型包括改良Osserman分型与美国重症肌无力基金会（MGFA）分型，还有基于发病年龄、血清抗体类型及胸腺特征的补充分型，不同分型在临床具有不同的应用价值。

　　1.1改良Osserman分型

　　该分型将MG分为5型，包括眼肌型、全身型、重度激进型、迟发重度型和肌萎缩型[4]，具有操作简便、临床普及度高的优势，尤其适用基层医疗机构初步评估病情。但患者分型并非固定不变，需结合症状变化定期重新评估，如眼肌型患者可能在数月至数年内进展为全身型，因此临床需根据分型变化调整治疗策略。

　　1.2 MGFA分型

　　该分型同样分为5型，包括眼肌型、轻度全身型、中度全身型、重度全身型和严重需气管插管[1]，其对症状的描述更细致，能更精准地反映疾病严重程度，为制订个体化治疗方案提供依据，如重度全身型患者可能需要更早启动免疫抑制剂联合治疗。但该分型对患者的配合度要求较高，对于婴幼儿、认知障碍或无法清晰描述症状的特殊人群，应用受限，需结合其他方法综合判断。

　　1.3补充分型

　　基于发病年龄的分型可分为早发型（发病年龄<50岁）与晚发型（发病年龄≥50岁），揭示MG发病年龄差异，早发型患者甲状腺功能异常率明显高于晚发型患者，而晚发型患者抗体阳性率较高[5]，临床可据此优化诊治方案，以改善患者预后。

　　基于血清抗体的分型包括乙酰胆碱受体（AChR）-MG、肌肉特异性受体酪氨酸激酶（MuSK）-MG、脂蛋白受体相关蛋白4（LRP4）-MG和血清反应阴性型MG[6-7]，不同抗体亚型患者的临床特征与治疗反应存在显著差异，如MuSK-MG患者多表现为严重全身症状，对传统免疫治疗反应较差，而AChR-MG患者对胆碱酯酶抑制剂的反应较好。此分型可为临床治疗提供重要指导。

　　根据是否合并胸腺瘤还可分为伴胸腺瘤型与无胸腺瘤型。10%~15%的MG患者合并胸腺瘤[8-9]，病情进展更快，更易出现MG危象，临床推荐胸腺影像学检查与外科手段干预。

　　临床需根据诊疗需求灵活组合不同的分型方法，如对疑似MG患者，可先通过改良Osserman分型初步判断病情严重程度，再结合血清抗体分型制订针对性诊疗方案，同时根据是否合并胸腺瘤评估手术的必要性，实现多维度评估病情与个体诊疗。

　　2 MG的发病机制

　　神经肌肉接头是神经与肌肉之间形成的电-化学-电连接，其中化学神经递质乙酰胆碱（ACh）储存于突触前膜的囊泡中，当神经动作电位到达突触前膜时，激活电压门控钙通道，触发钙离子内流，启动蛋白间相互作用，使ACh从突触前膜释放，穿过突触间隙，与突触后肌细胞膜上的AChR结合，使钠通道开放，产生局部去极化，引起肌肉收缩。

　　2.1细胞与体液免疫异常

　　MG发病与免疫功能失调有关，包括细胞免疫、体液免疫和补体系统等异常，导致机体产生异常抗体，最常见的为抗AChR、MUsK、LRP4抗体[10-11]。

　　抗AChR抗体可与AChR结合，抑制AChR与ACh结合，从而阻碍神经-肌肉间的电化学信号传递，导致肌肉无法收缩，出现肌群无力和病态性易疲劳。

　　MuSK是突触后膜的跨膜蛋白，可促进神经-肌肉接头处AChR信号传递和聚集。抗MuSK抗体通过与蛋白功能区结合，竞争性抑制信号传递和MuSK活性，使肌肉无法收缩。

　　LRP4具有激活MuSK、促进AChR聚集的作用，是信号传递过程中的重要组成部分。抗LRP4抗体可干扰Agrin与LRP4的结合，抑制MuSK的作用，从而影响神经-肌肉接头处的AChR信号传递。

　　此外，胸腺是T细胞分化成熟的场所。合并胸腺瘤患者的调节性T细胞功能出现缺陷，导致AChR免疫耐受丧失，从而引发MG。

　　2.2补体系统异常激活与突触后膜结构破坏

　　补体系统异常激活是MG突触后膜结构破坏的重要环节[12-13]。抗AChR抗体与突触后膜的AChR结合形成免疫复合物，激活补体经典途径，形成膜攻击复合物产生溶细胞效应，释放炎性因子，破坏突触后膜完整性，减少AChR数量，最终导致神经-肌肉接头信号传递障碍。

　　3 MG的诊断方法

　　3.1临床体征试验

　　疲劳试验：患者平视前方，用刻度尺沿垂直地面的方向测量双侧眼睑裂最宽值，嘱患者双目持续向上凝视2 min，再次测量眼睑裂宽度。眼睑裂宽度缩小≥1.5 mm，或复视明显加重为阳性[9-10]。

　　休息试验：测量患者眼睑裂最大宽度后，嘱患者闭目休息2 min，立即复测，眼睑下垂改善>2 mm或复视消失为阳性。该试验敏感度与特异度均较低[9]，仅适用于无法耐受长时间检查的老年或体弱患者，作为辅助检查手段。

　　睡眠试验：测量患者眼睑裂最大宽度后，嘱其在黑暗、安静房间内闭目休息30 min，立即复测，眼睑下垂改善>2 mm或复视消失，且5 min内症状复发为阳性。该试验特异度较高，但敏感度较低[10]，临床应用较少，仅在其他试验阴性且高度怀疑MG时考虑使用。

　　冰敷试验：低温可抑制乙酰胆碱酯酶的活性，延缓ACh降解，改善MG患者因ACh不足导致的肌无力症状，表现为“遇冷改善、遇热加重”。测量患者眼睑裂最大宽度后，嘱患者闭目，用包裹无菌纱布的冰袋（温度<-6℃)覆盖双眼睑2 min，取下冰袋后立即复测眼睑裂宽度，眼睑下垂改善>2 mm为阳性。该试验敏感度为79.37%，特异度为87.02%[9]。对于眼肌型MG患者，疲劳试验后联合冰敷试验可将敏感度提高至90%以上，且操作简便、耗时短，是眼肌型MG初步诊断的优选方法。

　　3.2特异性体征试验

　　Cogan眼睑抽动征：嘱患者先向下注视10 s，后迅速抬眼平视，上睑出现短暂收缩为阳性。该方法诊断眼肌型MG的敏感度约70%，特异度约85%，但在甲状腺眼病、脑干病变患者中可能出现假阳性，需结合影像学检查排除其他疾病。

　　强制闭眼试验：嘱患者用力闭眼10 s后迅速睁眼平视，上眼睑先迅速向上运动后恢复原位为阳性。其诊断效能与Cogan眼睑抽动征相似，二者联合应用可提高诊断眼肌型MG的特异度，但需注意排除Lambert-Eaton综合征及其他疾病的干扰。

　　3.3药物试验

　　通过观察药物对肌无力症状的改善效果，辅助MG诊断，同时可为治疗方案制订提供参考。

　　3.3.1新斯的明试验

　　新斯的明试验是临床常用的检查方法，新斯的明为胆碱酯酶竞争性抑制剂，可抑制突触间隙内ACh降解，提高ACh浓度，改善神经-肌肉接头信号传递障碍，缓解肌无力症状。测量患者眼睑裂最大宽度（眼肌型）或采用肌力分级量表（如MRC量表）评估受累肌群初始肌力（全身型），肌内注射新斯的明后，每10 min复测1次，持续复测60 min，记录眼睑裂宽度变化或肌力评分。眼肌型患者眼睑下垂改善>2 mm为阳性，全身型患者肌力相对评分增高≥60%为阳性。该试验不仅是诊断MG的重要方法，其起效时间与症状改善程度还可预测患者对胆碱酯酶抑制剂的治疗反应，为后续治疗方案制订提供参考。

　　3.3.2腾喜龙试验

　　腾喜龙（依酚氯铵）作用机制与新斯的明相同，可改善肌无力症状，但该药不良反应发生率高，临床较少使用，仅在特殊紧急情况（如无法进行新斯的明试验且高度怀疑MG），且具备急救条件的医疗机构谨慎开展。

　　3.4影像学检查

　　MG患者约80%存在胸腺异常（胸腺增生或胸腺瘤）[14]，胸部CT是筛查胸腺病变的首选方法，可清晰显示胸腺大小、形态及占位性病变。对于提示胸腺异常的患者，可进一步行胸部磁共振成像（MRI）或增强CT检查，明确病变性质，为胸腺切除术适应证评估提供依据。

　　3.5电生理检查

　　电生理检查通过直接评估神经-肌肉接头处的信号传递功能，为MG诊断提供依据，其中重复神经电刺激（RNS）是临床最常用的诊断方法，单纤维肌电图与眼肌前庭诱发肌源性电位（oVEMP）可作为补充手段。

　　3.5.1 RNS

　　RNS通过重复刺激神经干，记录相应肌肉的复合肌肉动作电位（CMAP）波幅变化。MG患者因AChR数量减少或功能异常，表现为低频刺激波幅递减，部分患者可出现高频刺激波幅异常。

　　将记录电极置于靶肌肉肌腹，参考电极置于肌腱，刺激电极置于神经干（距离记录电极3~5 cm），常规检测面神经（眼轮匝肌）、腋神经（三角肌）、尺神经（小指展肌）及正中神经（拇短展肌），其中面神经与腋神经的阳性率最高[15]。低频刺激采用3~5 Hz，刺激5次，第4或5波波幅较第1波下降≥15%为低频递减阳性；高频刺激采用10~20 Hz，刺激10~20次，最末波幅较起始波幅下降>30%为高频递减阳性，或升高>100%为高频递增阳性[16]。

　　RNS波幅递减程度与疾病严重程度呈正相关，可用于评估MG治疗效果与病情变化，如治疗后低频递减幅度减小，提示神经-肌肉接头功能改善。但需注意服用胆碱酯酶抑制剂或已行新斯的明试验的患者，需停药12~18 h后检查，避免药物干扰检查结果。

　　3.5.2单纤维肌电图

　　通过特殊肌电针记录单个肌纤维的动作电位，测量同一运动单位内两根肌纤维间的电位间隔差异（jitter值）。MG患者因神经-肌肉接头处信号传递延迟，表现为jitter值增大（>55μs）或电位阻滞。

　　该方法可检出早期或轻度MG患者的神经-肌肉接头功能异常，但存在检查耗时较长、操作技术要求高及有创性等缺点，非常规检查手段，仅在RNS阴性且高度怀疑MG时使用。

　　3.5.3 oVEMP

　　通过对前额施加20 Hz的重复振动刺激，激活前庭眼反射通路，记录双侧眼眶下缘处下斜肌的肌源性电位，以评估眼外肌神经-肌肉接头功能。

　　该方法具有操作简便、无创的优势，尤其适用于无法配合RNS检查的眼肌型MG患者，如儿童、老年患者，但目前临床应用研究较少，需进一步开展大样本研究验证其诊断效能。

　　3.6血清抗体检测

　　血清抗体不仅是MG诊断的重要依据，还可用于疾病分型、病情评估及治疗反应预测，不同抗体检测的临床意义存在显著差异。

　　3.6.1抗AChR抗体

　　目前临床首选放射免疫分析法（RIA）检测抗AChR抗体，其敏感度显著高于酶联免疫吸附法（ELISA）。抗AChR抗体在MG中的阳性率为68%~80%，其中全身型MG阳性率高达71%，眼肌型MG阳性率49%[12]。抗AChR抗体阳性是诊断MG的重要依据，但需注意5%~10%的MG患者抗体阴性[17]，不能仅凭抗体阴性排除MG。

　　动态监测抗体水平变化具有重要临床意义，如抗体水平升高常提示病情加重或治疗反应不佳，水平稳定或降低则提示病情控制良好[8]。

　　抗AChR抗体阳性患者对胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素治疗的反应较好，可作为首选治疗方案。

　　3.6.2抗MuSK抗体

　　抗MuSK抗体标准检测方法为RIA或ELISA，在MG患者中的阳性率为5%~8%[14]。MuSK-MG患者以女性多见，发病年龄更早，临床表现以严重全身肌无力（延髓肌、呼吸肌受累）为主，易发生MG危象。MuSK-MG患者对胆碱酯酶抑制剂的反应较差，部分患者可能出现症状加重，临床应优先考虑免疫或生物治疗。

　　3.6.3抗LRP4抗体

　　抗LRP4抗体检测方法包括ELISA和荧光免疫沉淀法[1]，阳性检出率为2%~50%，差异较大[12]。LRP4-MG患者以女性为主，多表现为眼肌型或轻度全身症状，病情进展缓慢，MG危象发生率较低。该抗体可提高血清反应阴性型MG的诊断率，尤其适用于抗AChR、MuSK抗体均阴性且高度怀疑MG的患者。

　　3.6.4连接素抗体与兰尼碱受体抗体（RyR-Ab）

　　连接素抗体检测方法主要为放免共沉淀法[14]，在MG患者中阳性率为30%，在MG合并胸腺病变患者中阳性率为50%~55%[12]。该抗体阳性提示患者可能合并胸腺病变，需加强胸腺影像学监测与病情评估。

　　RyR-Ab检测方法包括免疫印迹法和ELISA，其水平与疾病严重程度呈正相关。RyR-Ab阳性患者病情更严重，易出现全身肌无力、呼吸困难，甚至需机械通气辅助呼吸，临床需重点监测呼吸功能，预防MG危象。

　　3.6.5其他新型抗体

　　除上述抗体外，聚蛋白抗体、皮动蛋白抗体、KV1.4抗体、胶原Q抗体等已被初步证实与MG发病有关[18-19]，但致病机制尚未明确，暂未纳入常规检测项目，需进一步开展深入研究验证其诊断价值。

　　3.7其他相关检查

　　MG患者常合并其他自身免疫性疾病，临床建议常规行甲状腺超声及风湿免疫学检查，筛查甲状腺炎及系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等疾病[20-21]，有助于优化综合治疗方案。

　　4 MG的治疗

　　MG的治疗目标是长期稳定控制病情，降低MG危象发生风险，具体治疗方案需根据患者年龄、临床分型、抗体亚型及合并症等个体情况制订[22-23]。

　　4.1基础治疗

　　胆碱酯酶抑制剂为MG首选治疗药物，通过抑制乙酰胆碱酯酶活性，提高突触间隙ACh浓度，改善肌无力症状。常用药物为溴吡斯的明，其对多数AChR-MG患者有效，但长期使用可能出现耐药性，需联合其他治疗方法[24-25]。

　　糖皮质激素具有强效免疫抑制作用，可快速缓解肌无力症状，常用药物为泼尼松，具有起效快、价格低廉的优势，但长期使用易引发不良反应（如骨质疏松、血糖升高、消化道溃疡等）[26-27]，临床需定期监测不良反应，必要时联合钙剂、胃黏膜保护剂以预防并发症。

　　非激素类免疫抑制剂用于糖皮质激素疗效不佳、无法耐受激素不良反应或需减少激素用量的患者，常用药物包括硫唑嘌呤、环孢素A、吗替麦考酚酯等，耐受性较好，适用于儿童或老年患者[28]。

　　糖皮质激素联合非激素类免疫抑制剂可提高疗效，减少激素用量，降低长期单用激素的不良反应发生风险。

　　4.2靶向生物制剂

　　靶向生物制剂针对MG发病机制中的关键分子靶点发挥作用，特异性、安全性均较高，适用于传统免疫治疗无效或不耐受的患者，但需注意的是生物靶向药物并非完全有效，需仔细评估获益风险后再进行个体化治疗。

　　靶向B细胞药物如利妥昔单抗，通过清除异常B细胞减少自身抗体产生，适用于对基础治疗反应不佳的MuSK-MG或难治性AChR-MG患者[28]。

　　FcRn靶点抗体类药物如依库珠单抗，通过阻断FcRn与免疫球蛋白G（IgG）结合，加快IgG降解，降低自身抗体水平，适用于重症或难治性MG患者[28]。

　　抗补体C5单抗药物如ravulizumab，通过抑制补体C5活化，阻止膜攻击复合物形成，减轻突触后膜损伤，适用于补体激活相关的重症MG患者[28-29]。

　　4.3外科手术

　　胸腺切除术适用于合并胸腺瘤的MG及无胸腺瘤但病情严重、对免疫治疗反应不佳的AChR-MG患者，通过切除胸腺组织[30]，改善免疫微环境，减少自身抗体产生，但术后需继续免疫治疗6~12个月，巩固疗效。

　　5小结

　　MG是由多种病因导致的慢性自身免疫性疾病，随着对MG发病机制的深入研究，临床不断发现新的诊治方法，明显改善患者预后，但部分特异性抗体的致病机制仍不清楚，临床检测敏感度低，假阳性高。后续仍需深入开展MG发病机制与检测方法的相关研究，旨在优化MG检查方法，为临床早期精准诊治提供科学依据。

参考文献

　　[1]中国免疫学会神经免疫分会.中国重症肌无力诊断和治疗指南（2020版）[J].中国神经免疫学和神经病学杂志，2021，28（1）：1-12.

　　[2]ANTONINI G，HABETSWALLNER F，INGHILLERI M，et al.Real world study on prevalence，treatment and economic burden of myasthenia gravis in Italy[J].Heliyon，2023，9（6）：e16367.

　　[3]常婷，李柱一.中国重症肌无力研究进展近十年回顾与展望[J].中国神经免疫学和神经病学杂志，2022，29（5）：349-355.

　　[4]EVOLI A，ANTONINI G，ANTOZZI C，et al.Italian recommendations for the diagnosis and treatment of myasthenia gravis[J].Neurol Sci，2019，40（6）：1111-1124.

　　[5]赵佃果，范雪丽，李明远，等.不同年龄分型的重症肌无力患者临床特点分析[J].中国神经免疫学和神经病学杂志，2023，30（4）：300-302.

　　[6]张华，闻洁曦.重症肌无力诊治进展[J].中国神经免疫学和神经病学杂志，2020，27（1）：6-8.

　　[7]王一晰，黄柏玮，黄雅舒.重症肌无力发病机制及康复训练治疗研究进展[J].河北医学，2024，30（1）：171-175.

　　[8]熊晏.儿童重症肌无力的辅助检查进展[J].儿科药学杂志，2020，26（2）：55-59.

　　[9]徐梓桐，王满侠.眼肌型重症肌无力检测方法的研究进展[J].中国现代医生，2024，62（19）：115-119.

　　[10]李娟，雷涛，张璐璐，等.不同试验方法对眼肌型重症肌无力的诊断效能比较[J].西南国防医药，2020，30（4）：322-324.

　　[11]易可慧，邵志海，董继宏，等.不同抗体亚型重症肌无力患者的临床及电生理特征分析[J].中国医药科学，2023，13（24）：185-189.

　　[12]欧瑞阳，黄雅舒.自身免疫抗体在重症肌无力发生发展的研究进展[J].中国实用神经疾病杂志，2024，27（6）：789-792.

　　[13]WIENDL H，ABICHT A，CHAN A，et al.Guideline for the management of myasthenic syndromes[J].Ther Adv Neurol Disord，2023，16：17562864231213240.

　　[14]曾文双，林慧婷，李黎娜，等.全身型重症肌无力的临床和电生理特点分析[J].中风与神经疾病杂志，2021，38（7）：609-612.

　　[15]刘艳艳，陈月秋，赵晓丽，等.不同类型重症肌无力患者的神经电生理特点及临床[J].癫痫与神经电生理学杂志，2022，31（5）：263-268.

　　[16]中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组，中华医学会神经病学分会肌电图与临床神经生理学组.肌电图规范化检测和临床应用共识修订版[J].中华神经科杂志，2015，48（11）：950-964.

　　[17]朱殊.重症肌无力发病机制的研究进展[J].江西医药，2011，46（12）：1145-1147.

　　[18]杜妙乔，金洪，姚舜禹，等.重症肌无力的治疗研究进展[J].国际神经病学神经外科学杂志，2024，51（3）：90-98.

　　[19]陈有爱，杨荣芳，韦春清.重症肌无力伴其他自身免疫性疾病诊治进展[J].医药前沿，2017，7（2）：6-7.

　　[20]赵红梅，张淑雯.重症肌无力患者临床异质性及激素治疗敏感性研究[J].康颐，2024（10）：200-202.

　　[21]钱昆杰，张力为，李德生，等.重症肌无力胸腺切除术后发生肌无力危象危险因素的Meta分析[J].中国循证医学杂志，2016，16（7）：788-794.

　　[22]杨媛婷，唐浚杰.眼肌型重症肌无力检测方法的现状及研究进展[J].眼科学报，2021，36（11）：928-934.

　　[23]刘兵.不同类型重症肌无力患者的神经电生理特点及临床分析[J].中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生，2023（3）：70-73.

　　[24]陈会，刘平，曾向东，等.吗替麦考酚酯治疗儿童复发性眼肌型重症肌无力的疗效[J].儿科药学杂志，2023，29（11）：43-46.

　　[25]王蕊艳，陈辉，黄志新，等.儿童眼肌型重症肌无力不同免疫抑制剂治疗方案的回顾性分析[J].中国当代儿科杂志，2023，25（10）：1034-1039.

　　[26]孙玉敏.重症肌无力患者给予糖皮质激素联合硫唑嘌呤或环孢素A治疗的效果[J].深圳中西医结合杂志，2023，33（21）：101-104.

　　[27]欧瑞阳.重症肌无力发病和治疗情况概述及抗体类药物应用研究进展[J].中国医药，2024，19（6）：928-932.

　　[28]袁曼，阚鸿姣，陈云娜，等.重症肌无力的分子靶向药物治疗研究进展[J].华西医学，2024，39（5）：818-824.

　　[29]陈莹，林敏杰，吴梦倩，等.静滴丙种球蛋白联合大剂量糖皮质激素治疗重症肌无力的疗效分析[J].中外医疗，2022，41（30）：142-145.

　　[30]龙兴霞，姚梅琪，姚金兰.重症肌无力危象的危险因素与护理进展[J].护理与康复，2022，21（3）：94-97.