[摘要]Rh血型系统是具有临床意义的血型系统之一，在已知的56种Rh血型抗原中与临床输血密切相关的主要有D、E、e、C、c 5种。Rh血型抗原与临床输血密切相关，我国现行规范未强制要求后4种抗原同型输注，易引发同种免疫等不良反应。本文以Rh血型系统抗原及同种免疫为切入点，阐述了相容性输血的必要性，介绍了其在孕产妇、儿童、肿瘤、血液病等多学科领域的临床应用和未来展望，旨在优化输血策略，提升输血安全及疗效。

　　[关键词]Rh血型系统；同种抗体；相容性输血；输血不良反应

　　人类已知的红细胞血型系统中Rh血型系统最为复杂，其免疫原性强，在临床输血中重要性仅次于ABO血型系统[1]。截至目前被国际输血协会（In⁃ternational Society of Blood Transfusion,ISBT）认可的Rh血型系统抗原已有56种[2]，其中与临床输血密切相关的主要抗原有5种：D、E、C、c、e，其抗原性强弱依次为D>E>C>c>e[2]。我国现行《临床输血技术规范》[3]规定临床输血时常规检测RhD抗原，实施红细胞ABO和RhD同型输注，未对Rh血型E、C、c、e 4种抗原作强制要求。国内仅部分三级医院开展Rh血型E、C、c、e检测及相容性输血。当供受者之间红细胞血型抗原发生Rh（E、C、c、e）不相容性输血时可使受者产生同种免疫抗体，导致溶血性输血反应（hemolytic transfusion reaction,HTR）、胎儿及新生儿溶血病（hemolytic disease of the fetus and newborn,HDFN）等不良反应，影响输血检测、输血疗效、未来妊娠，严重时可危及生命。本文介绍Rh血型系统抗原表型及同种免疫、相容性输血及必要性、相容性输血在多个学科领域的应用现状和未来展望。

　　1 Rh血型系统抗原及其分布

　　Rh血型抗原活性是由红细胞表面上的Rh蛋白和Rh相关糖蛋白组装而成的复合物所决定，它们分别受控于1号染色体上两个紧密连锁的RHD和RHCE遗传位点，以及6号染色体上的RHAG位点[4]。RHAG位点等位基因通常与红细胞不表达Rh抗原的Rh无效型相关。RHD和RHCE是紧密相连且高度同源的两个基因，RHD位点编码RhD抗原，RHCE位点编码4种组合的EeCc抗原（Ce、ce、CE和cE）[1]。此外，在RHD和RHCE位点还检测出超过600个等位基因，它们编码Rh抗原变异体，如部分D、弱D和DEL等，目前的血清学方法不能检测出所有的Rh抗原变异体[4]。

　　除D抗原外，Rh血型系统主要抗原C、c、E和e 4种抗原可组合形成9种抗原表型,即CCEE、CCEe、CCee、CcEE、CcEe、Ccee、ccEE、ccEe和ccee，人群中Rh抗原的表达与分布具有差异性，随不同人种、民族和地区而异。RhD阴性在欧洲裔人群中约占20%[5]，在非洲裔人群中约占8%[6]，在我国人群中约0.4%~1%[7-8]。向东等[9]调查华东某地区献血者Rh表型数据库，RhD阳性CCee（42.69%）、CcEe（35.27%）、Ccee（9.18%）和ccEE（7.78%）、ccEe（3.89%）、CCEe（0.57%）、ccee（0.48%）、CcEE（0.15%），RhD阴性CCee（3.58%）、CcEe（1.30%）、Ccee（29.32%）和ccEE（0.33%）、ccEe（4.89%）、CCEe（0.33%）、ccee（60.26%）。与国内其他地区研究结果相似[10-11]，RhD阳性人群的Rh抗原表型分布大致以CCee和CcEe为主（约占75.93%），不同研究报告的频率在6.1%~18.36%波动，但不同地区抗原频率不同。鉴于Rh系统中不同抗原表型具有广泛的人群分布特征，临床随机输血过程中，根据向东等[9]调查显示，受血者接受一次随机献血者血液时，暴露于Rh系统其他不相容抗原的概率约为40%。此类特异性抗原暴露易诱导受血者免疫系统产生相应抗体，进而增加输血不良反应风险。基于我国人群Rh抗原分布特征的研究数据显示，临床上约90%的常见Rh血型患者可找到同型或相容性供者[12]。可以有效规避上述人群因输血引发的免疫反应，为提升临床输血安全性提供了重要理论依据与实践指导。

　　2 Rh血型相容性输血及必要性

　　ISBT已确认的48个红细胞血型系统中，Rh血型系统最具有多态性，不同种族群体中Rh血型抗原分布不尽相同，同种免疫Rh抗体的发生率也有差异。在我国，检出的红细胞意外抗体其血型系统分布频率由高及低依次为Rh、MNS、Lewis、Kidd、Duffy、DiegO和Kell血型系统。目前我国实行RhD同型输注，使得抗-D抗体产生概率逐渐降低，抗-E抗体成为最常见的抗体[13-14]。

　　Rh血型系统的抗原免疫原性较强，当患者输血时引入新Rh抗原，会诱导机体发生同种免疫，进而产生针对引入抗原的抗体，影响输血安全和治疗及时性。而同种抗体产生的概率会随着红细胞血型抗原免疫原性的增加而上升，同时，受血者的HLA遗传背景、等位基因变异、疾病状况、人群中血型抗原的频率、不相容抗原暴露的次数及抗原密度（纯合子/杂合子）等多种因素，都会影响血型抗体的产生[15]。

　　美国一项多中心研究发现342例镰状细胞病（sickle cell disease,SCD）患者反复输血，尽管进行了血清学的Rh抗原匹配，仍会导致同种免疫发生，血型基因检测发现超过25%的患者具有Rh变异基因[16]。国内研究者也发现Rh抗原表型匹配不等于RH基因型匹配[4]，当编码Rh抗原蛋白分子的任何RH基因核苷酸取代都将改变Rh抗原表位结构，RH基因型不匹配的输血可产生同种免疫抗体，因此对特定患者（如SCD等）输血前需进行RH基因分型检测。

　　国内王磊等[17]、LIU Y等[18]学者比较了献血员和受血者血清学ABO和RhD、E、C、c、e抗原相容性输注效果：Rh意外抗体逐年减少，不良反应发生率降低，发血时间缩短，大大提升输血安全性、有效性。

　　对于需反复输血的患者或（和）有妊娠需求的女性，RhE、C、c、e抗原相容性输注尤为重要[19]，郝欣欣等[20]、DROZDOWSKA-SZYMCZAK A等[21]对患者意外抗体的回顾性分析研究显示，导致临床配血困难、迟发性溶血性输血反应（delayed hemolytic transfusion reaction,DHTR）和HDFN的意外抗体中，Rh抗体占比居首位。

　　3 Rh血型相容性输血在多个学科领域的临床应用

　　近年越来越多的学者建议对受血者和供血者开展ABO血型和RhD外Rh（E、C、c、e）抗原检测，实行Rh抗原相容性输血，以提高输血的安全性和有效性。因不同种族间主要Rh抗原频率不同，实施Rh抗原相容性输血的策略不尽相同，欧美部分发达国家已将Rh（E、C、c、e）抗原检测列入献血者和受血者的常规检测项目，英国较早由血站对全部供血者实施Rh（D、E、C、c、e）检测[22]。

　　清华长庚医院利用智能配血系统实现Rh（E、C、c、e）抗原相容性输注，对于容易产生同种抗体的高危人群患者选择至少与大多数血型抗原匹配的供者血液，降低了同种免疫风险[23]。近年国内发布的多个输血专业行业标准[24-25]及专家共识[26-27]，也将促进Rh血型E、C、c、e抗原相容性输血在我国的开展。Rh系统相容性输血的核心机制在于通过减少Rh（E、C、c、e）抗原的输入，降低受血者免疫系统对异体抗原的识别与应答，从而减少不规则抗体的产生，降低后续输血反应的风险，因此建议对所有患者应实行Rh系统相容性输血。

　　3.1儿科输血

　　在儿童群体中，Rh系统抗体在不规则抗体阳性中占比超过2/3[28]，显著高于其他血型系统。这一现象与儿童反复输血（如地中海贫血、白血病等疾病的治疗需求）密切相关。每一次Rh（E、C、c、e）抗原不相容的输血，都会导致异体抗原对儿童免疫系统的暴露，诱导同种抗体产生。

　　长期规范输血能有效改善地中海贫血患儿的贫血症状和生存质量[29]，《儿科输血指南》[24]对需要输血的地中海贫血患儿建议选用ABO、RhD同型，且与其CcEe抗原表型匹配的红细胞输注；对于ABO血型已经确定，同种和（或）自身抗体检测尚未完成，紧急情况不相合输血的自身免疫性溶贫患儿，输注红细胞血型选择的最低要求除了确保ABO、RhD血型同型外，其他血型宜为E、C、c、e、Jka和Jkb抗原匹配输血。

　　一般来说，由于儿科患者血容量小、血液占体重比例高、耐受差等生理原因，即使失血量很少也可能导致严重的休克。和成人相比，儿童发生输血不良反应风险较高[30]，需结合“短期安全输血”与“长期免疫保护”的双重需求实行输血策略。

　　王静等[31]、邵智利等[32]研究发现，儿科Rh系统相容性输血降低了不规则抗体发生风险，还避免了因随机输血导致的交叉配血困难。儿童患者实行Rh系统相容性输血，不仅可以减少抗体产生，还能降低女童成年妊娠后HDFN发生的风险，减轻未来妊娠免疫性抗体在孕期对胎儿及产后对新生儿的伤害，也可快速满足Rh系统引起的HDFN患儿换血时所需血源，进而有效缩短输血等待时间。

　　临床工作中极大部分依靠血清学实验实行Rh系统相容性输血，但可能因供受者RH基因不匹配导致抗-Rh抗体漏检[33]。利用基因分型技术可精准识别Rh变异体，避免血清学误判，降低同种免疫风险。建立包含RH基因型的儿童数据库，可优化换血用血的流程。早产儿红细胞寿命短、代谢能力弱，对溶血更敏感[34]。通过数据库快速筛选E、C、c、e抗原相容血液，可满足早产儿特殊需求，降低换血后溶血风险。

　　3.2孕产妇输血

　　对于适龄生育女性，导致HDFN的Rh抗体常常导致怀孕流产或死胎，尤其是随着怀孕或生育的次数增加，不良反应会更严重，这对于我国的二孩、三孩人口政策也是一个很大的挑战。对于有输血史和（或）妊娠史的生育期女性患者，即使血型抗体筛查是阴性的，输血时也应按照Rh（E、C、c、e）同型或相容原则输注，部分患者第一次受免疫刺激后产生的抗体效价不高，或者由于抗体产生时间过久、效价减弱至检测阈值以下，当再次受到相同抗原刺激后，可引起DHTR或HDFN的发生。

　　《孕产妇红细胞特殊血型抗原-抗体监测与输血管理专家共识》[35]制定了妊娠全周期的特殊血型抗原-抗体监测项目与时机。有输血史的孕妇不规则抗体阳性检出率明显高于无输血史孕妇[36]。张勇萍等[37]、杨桂林等[38]对孕产妇Rh表型分布特征及相容性输血的可行性研究显示：不规则抗体检测阳性孕产妇中，大部分抗体为Rh抗体，占比高达89.09%。多次妊娠会给红细胞特殊血型的孕产妇，在妊娠全周期输血以及胎儿或新生儿生命安全方面带来极大的挑战：如孕产妇体内存在红细胞特殊血型抗体，一旦发生产后出血，难以找到配血相合的血液时，可能危及生命。近期研究发现亚洲型DEL可以按照RhD阳性患者对待，并不会产生新的风险[39-40]。血型基因分型技术可鉴定血清学为RhD阴性的孕妇是否为亚洲型DEL，亚洲型DEL孕产妇产前产后可不注射Rh免疫球蛋白，输血时可安全输注Rh阳性红细胞，节约Rh阴性血液资源。

　　Rh系统相容性输血对诊断至关重要。在孕妇中有助于早期识别高风险妊娠，抗-D和抗-K等是HDFN常见的致病因素。Rh系统相容性输血应用于宫内输血，可纠正胎儿贫血[41]，减缓胎儿血红蛋白下降，延长妊娠期、改善胎儿血红蛋白水平，并减少产后并发症[42]。

　　3.3肿瘤患者输血

　　肿瘤患者术前贫血现象极为普遍，贫血发生率波动在30%~90%，尤其在肠道肿瘤患者群体中。63%的晚期肿瘤患者伴有贫血症状，定期输血治疗成为维持其机体功能的常用手段[43]。但输血治疗并非毫无风险，每一次输血都意味着患者更多地暴露于外来抗原之下。恶性肿瘤患者住院备血和输血，不规则抗体检出率可高达1.05%，其中Rh血型系统的抗体占比最高（17.86%）[44]。开展Rh血型相容性输血，筛选出特异性抗体对应抗原阴性红细胞，为肿瘤患者输血治疗提高安全性。

　　在SCD等需长期输血的肿瘤相关疾病中，RH基因多态性普遍存在（如单核苷酸变异、染色体结构变异），能导致抗原丢失或新表位表达，增加Rh同种免疫风险[45]。地中海贫血患者的Rh抗体产生与供者Rh血清表型或患者RH基因型不完全相关[33]，需要更精确的匹配，进一步降低同种免疫。

　　3.4异基因造血干细胞移植输血

　　对异基因造血干细胞移植（allogeneic hemato-poietic stem cell transplantation,allo-HSCT）患者，输血是不可替代的治疗手段。我国《异基因造血干细胞移植临床输血专家共识》[46]建议：移植前在ABO相合或相容性输血的基础上，尽可能选择与患者Rh血型（C、c、D、E、e）抗原相合或相容的红细胞输注；转换期和转换后在ABO相合或相容性输血的基础上，尽可能选择与供者Rh血型（C、c、D、E、e）抗原相合或相容的红细胞输注。法国一项单中心研究显示，对于Rh系统不相合的allo-HSCT患者，自移植之日起即输注与供者Rh血型相匹配的红细胞，仅少数患者出现抗Rh抗体，且未观察到免疫性溶血反应[47]。法国最高卫生行政部门建议[48]：为降低Rh抗体产生的风险，allo-HSCT中Rh血型抗原不匹配时，从移植当天开始输注与供者的Rh血型抗原一致红细胞。

　　4 Rh血型相容性输血的展望

　　Rh血型相容性输血近年受到越来越多关注。Rh抗原表型匹配不等于Rh基因型匹配，借助红细胞血型基因分型技术及人工智能辅助下的Rh基因型匹配输血可减少受血者不必要的抗原输入，提升输血安全和疗效[49]。

　　国内《红细胞血型基因分型技术指南》[50]规定了开展红细胞血型基因分型的技术要求，宜结合血型基因特性、基因分型目的，选择不同的基因分型方法，如聚合酶链反应-序列特异性引物、实时荧光定量PCR、新一代测序等。红细胞血型基因检测在Rh疑难血型鉴定、产前胎儿血型诊断、干细胞移植血型基因分型等方面具有独特的优势，同时应注意基因分型依据碱基特性预测红细胞抗原表型存在一定偏差风险，血型抗原的鉴定应以血清学结果为主，血清学方法和基因分型技术需结合应用。

　　RhD抗原变异体研究相对较多，常见的有部分D、弱D和DEL 3类。部分D、弱D作为受血者应选择IgM抗-D试剂检测，接受RhD阴性输血；部分D、弱D作为供血者应用IgM抗-D试剂检测为阴性的，应用IgG抗-D通过间接抗人球蛋白试验做RhD阴性确认试验，部分D、弱D作为供血者血液按RhD阳性发放[25]；DEL表型红细胞表达少量RhD蛋白，在常规检测中被归类为血清学RhD阴性表型，超过40余种基因变异引起DEL表型，其中RHD*1227A（RHD*01EL.01）占95%以上（东南亚）。DEL患者在输血或怀孕后暴露于RhD阳性红细胞时不会产生同种异体抗体-D，对DEL患者（包括孕妇）建议输注RhD阳性红细胞并停止抗-D预防治疗[40]。

　　随着国内Rh系统E、C、c、e抗原血清学检测的临床普及和对Rh基因分型技术的认识提升[51]，相信未来可以更好支持临床制定精准输血方案，预防DHTR及HDFN。

　　5小结

　　本文围绕Rh血型系统展开深入探讨，解析了该系统抗原的遗传机制与人群分布特征，明确其同种免疫可引发HTR、HDFN等不良后果。在此基础上，阐述了Rh血型相容性输血策略的必要性，强调其能降低同种免疫风险、提升输血安全性与有效性。进一步详述了该输血策略在多学科领域的临床应用：儿科针对反复输血儿童推荐抗原匹配输注以降低免疫风险；孕产妇推行相容性输血可应对产后出血配血难题，基因分型技术还能优化Rh阴性血液资源利用；肿瘤患者通过该方式减少外来抗原免疫，保障输血安全；异基因造血干细胞移植中则依据移植阶段匹配供受者Rh血型。

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