[摘要]目的探讨急性肺动脉栓塞应用利伐沙班片、低分子肝素联合治疗对凝血功能的影响。方法方便选取2022年2月—2024年5月宣威市第一人民医院收治的161例急性肺动脉栓塞患者为研究对象，按照不同治疗方法分为A组（81例，应用华法林、低分子肝素联合治疗）、B组（80例，应用利伐沙班片、低分子肝素联合治疗）。两组均治疗6个月，比较两组临床疗效、症状消失时间、凝血功能、血管内皮功能及不良反应发生情况。结果B组总有效率相比于A组更高，差异有统计学意义（P<0.05）。B组呼吸困难、胸痛、发绀消失时间分别为（8.25±1.63）d、（7.74±1.26）d、（6.11±0.79）d，短于对照组（12.41±2.18）d、（11.37±1.43）d、（9.20±1.01）d，差异均有统计学意义（t=13.700，17.081，21.604；P均<0.05）。两组凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间均延长，血浆D-二聚体、纤维蛋白原水平均降低，且B组优于A组，差异均有统计学意义（P均<0.05）。两组血清一氧化氮水平均升高，血清血栓烷B2、内皮素1水平均降低，且B组优于A组，差异均有统计学意义（P均<0.05）。相比于A组，B组不良反应总发生率更低，差异有统计学意义（P<0.05）。结论应用低分子肝素、利伐沙班片联合治疗，有助于控制急性肺动脉栓塞临床症状，改善患者血管内皮功能、凝血功能，效果显著，且不良反应发生率低。

　　[关键词]急性肺动脉栓塞；低分子肝素；利伐沙班；凝血功能；血管内皮功能；不良反应

　　急性肺动脉栓塞主要以胸痛、呼吸困难、咯血等症状为临床表现，属于呼吸内科急危重症[1]。有相关研究表明，急性肺动脉栓塞近年发病人数逐年增加，且病死率较高[2]。现阶段，抗凝保守治疗是临床针对未发生严重急性肺动脉栓塞常采用的方案，如低分子肝素钙联合华法林，二者联合虽能达到一定治疗疾病的目的，但华法林在临床应用中可能导致部分患者血栓复发，从而限制了其广泛使用[3]。利伐沙班能抑制凝血途径（内源性和外源性），进而发挥抗凝功效，并有效防止血栓形成，此外还具有起效迅速、代谢快等特点[4]。但目前临床关于分析急性肺动脉栓塞应用利伐沙班片、低分子肝素联合治疗对凝血功能的影响仍需更多资料支持。基于此，本研究旨在分析急性肺动脉栓塞患者应用利伐沙班片、低分子肝素联合治疗对凝血功能的影响，现报道如下。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料

　　方便选取2022年2月—2024年5月宣威市第一人民医院收治的161例急性肺动脉栓塞患者为研究对象，按照不同治疗方法分为A组（81例，应用华法林、低分子肝素联合治疗）、B组（80例，应用利伐沙班片、低分子肝素联合治疗）。A组男45例，女36例；年龄40~62岁，平均（49.37±3.58）岁；肺栓塞严重程度指数（pulmonary embolism severity index,PESI）[5]：Ⅰ级21例、Ⅱ级48例、Ⅲ级12例；体重指数18~26 kg/m2，平均（22.41±0.75）kg/m2；发病时间6~72 h，平均（35.41±5.82）h。B组男43例，女37例；年龄40~59岁，平均（49.11±3.29）岁；PESI：Ⅰ级18例、Ⅱ级51例、Ⅲ级11例；体重指数18~26 kg/m2，平均（22.37±0.78）kg/m2；发病时间6~69 h，平均（35.23±5.54）h。两组患者一般资料对比，差异均无统计学意义（P均>0.05），具有可比性。本研究经宣威市第一人民医院伦理委员会审核批准（67）。

　　1.2纳入与排除标准

　　纳入标准：经临床相关检查（超声、CT检查）确诊；家属知情同意本研究；符合相关标准[6]；认知正常；首次发病。

　　排除标准：中途自愿退出者；使用药物过敏者；合并功能（肝、肾等）严重障碍者；存在恶性肿瘤、急慢性感染、精神疾病、血液系统疾病、自身免疫性疾病者；近2周内有抗凝药物应用史者；行溶栓及手术治疗者；循环系统不稳定者；大面积急性肺栓塞者；存在明显活动性出血者。

　　1.3治疗方法

　　指导两组采取卧床休息措施，并实施常规治疗手段（包括氧疗、抗感染等项目）。其中，A组患者接受治疗方案（即低分子肝素钙与华法林联用）：低分子肝素钙（国药准字H20163060；规格：1 mL∶5 000 IU）通过皮下注射给药，每12 h注射1次，剂量为100 U/kg。在治疗2 d后，患者开始口服华法林（国药准字H 19993692；规格：2.5 mg），剂量为2.5 mg/d。经过连续5 d的治疗后，根据国际标准化比值调整药物剂量。停止使用低分子肝素钙：连续2次检测的国际标准化比值稳定在2~3之间，继续单独口服华法林进行治疗，整个疗程持续6个月。

　　B组低分子肝素钙使用方式与A组相同。在治疗2 d后，患者开始加服利伐沙班（国药准字H20213374；规格：10 mg），剂量为20 mg/d。经过连续7 d的联合治疗后，停用低分子肝素钙，继续单独口服利伐沙班直至疗程结束，总疗程为6个月。

　　1.4观察指标

　　临床疗效。评估患者临床疗效（治疗6个月后），参考相关标准[6]，可分为显效、好转、无效，显效为缺损肺段数量较治疗前缩减幅度>75%，凝血功能及血气分析相关检测数值均恢复至正常区间，且临床症状基本消除；好转为凝血功能与血气分析指标、患者所呈现症状相较治疗前均有所好转，缺损肺段数量较治疗前减少幅度为51%~75%；无效为未达到显效、好转标准。总有效率=（显效例数+好转例数）/总例数×100%。

　　症状消失时间。统计两组患者呼吸困难、胸痛、发绀症状消失时间。

　　凝血功能。测定凝血酶原时间（prothrombin time,PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time,APTT）、D-二聚体（D-dimer,D-D）、纤维蛋白原（fibrinogen,FIB）水平（采用全自动血凝分析仪：C2000-A型，北京普利生仪器有限公司），测定时间：治疗前、治疗6个月后，采集静脉血3 mL，血样抗凝后，分离血浆（以半径8 cm、时间15 min，速率3 000 r/min为离心条件）。

　　血管内皮功能。采集患者3 mL静脉血（治疗前、治疗6个月后），血样分离血清，测定一氧化氮（nitric oxide,NO）、血栓烷B2（thromboxane B2,TXB2）、内皮素1（endothelin-1,ET-1）水平（采用酶联免疫吸附测定法），以半径8 cm、时间15 min，速率3 000 r/min为离心条件。

　　不良反应。统计患者不良反应（治疗6个月内）发生情况，包括皮肤黏膜出血、恶心呕吐、过敏反应、牙龈出血、头晕。不良反应发生率=不良反应发生例数/总例数×100%。

　　1.5统计方法

　　采用SPSS 26.0统计学软件处理数据，临床疗效、不良反应发生情况为计数资料以例数（n）和率（%）表示，组间比较行χ2检验；等级资料比较行秩和检验；症状消失时间、凝血功能、血管内皮功能为计量资料，经Shapiro-Wilk检验符合正态分布，以(±s）表示，组间比较行两独立样本t检验，组内比较行配对样本t检验；P<0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1两组患者临床疗效比较

　　B组总有效率相比于A组更高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

　　2.2两组患者症状消失时间比较

　　B组症状（呼吸困难、胸痛、发绀）消失时间更短，差异均有统计学意义（P均<0.05）。见表2。

　　2.3两组患者凝血功能比较

　　治疗6个月后，两组PT、APTT均延长，血浆D-D、FIB水平均降低，且B组优于A组，差异均有统计学意义（P均<0.05）。见表3。

　　2.4两组患者血管内皮功能比较

　　治疗6个月后，两组血清NO水平均升高，TXB2、ET-1水平均降低，且B组优于A组，差异均有统计学意义（P均<0.05）。见表4。

　　2.5两组患者不良反应发生情况比较

　　相比于A组，B组皮肤黏膜出血等不良反应总发生率更低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

　　3讨论

　　临床研究证据表明，对于尚未进展至严重阶段的急性肺动脉栓塞患者，抗凝疗法已被确认为一线治疗方案，可使90%的患者获得临床收益[7-8]。传统抗凝方案中，低分子肝素钙联合华法林的组合疗法具有明确临床价值。其中低分子肝素钙能够加速纤维蛋白降解进程、抑制血小板活化与释放反应及纤维蛋白转化过程。而华法林则能够形成长效抗凝效应，并可促进血栓清除，但其在应用中改善患者凝血功能及血管内皮功能的效果有限[9-10]。

　　利伐沙班主要通过快速抗凝、减少炎症反应、降低出血风险和促进血栓溶解等机制提高急性肺动脉栓塞的治疗效果，并缩短症状消失时间。依据上述研究结果，B组总有效率相比于A组更高，B组症状消失时间相较于A组更短（P均<0.05），表明应用低分子肝素、利伐沙班片联合治疗，有助于控制急性肺动脉栓塞患者临床症状，效果显著，与潘运昌等[11]研究结果基本一致。

　　PT、APTT是评估凝血功能敏感性的关键指标，其缩短表明机体可能存在血液高凝倾向。而D-D、FIB能够直接参与凝血过程，其水平升高表明机体可能存在凝血功能障碍。本研究结果显示，B组PT、APTT较长，血浆D-D、FIB水平较低（P均<0.05），表明急性肺动脉栓塞应用低分子肝素、利伐沙班片联合治疗有助于改善患者凝血功能。分析其原因可能为利伐沙班通过直接抑制Ⅹa因子，减少凝血酶生成，降低FIB和D-D水平，延长PT和APTT，从而有效改善急性肺动脉栓塞患者的凝血功能[12]。

　　血管内皮损伤不仅是急性肺动脉栓塞的核心病理表现，更是推动机体发生血栓形成的病理驱动因素。本研究结果显示，B组血清NO水平较高，血清TXB2、ET-1水平较低（P均<0.05），表明急性肺动脉栓塞应用低分子肝素、利伐沙班片联合治疗有助于改善患者血管内皮功能。分析其原因可能为利伐沙班可通过促进血管痉挛缓解，改善血流动力学，并减少血小板活化标志物的表达以降低血小板的聚集和活化，进而改善血管内皮功能，此外还可通过减少炎症反应，进而减轻血管内皮的损伤[13]。

　　本研究结果显示，B组不良反应总发生率更低（P<0.05），表明急性肺动脉栓塞应用低分子肝素、利伐沙班片联合治疗安全性高。分析其原因可能为利伐沙班使用简便，具有良好的药物耐受性，且长期应用不会在体内累积，对肝肾功能的影响较轻微，此外出血风险相对较低，不易诱发多种不良反应，患者依从性更好。在治疗过程中，应密切监测患者的凝血功能、血常规等指标，以便及时发现潜在的不良反应，并根据患者的具体情况进行个体化的处理。针对出血风险管理（皮肤黏膜出血、牙龈出血）：建立标准化出血风险评估体系，对高风险患者优先选用B组方案；动态监测抗Xa活性，避免联用抗血小板药物；局部止血措施。胃肠道反应干预（恶心呕吐）：利伐沙班随餐服用可提高生物利用度并减少胃肠道刺激，必要时联用5-HT3受体拮抗剂。过敏风险防控：用药前筛查低分子肝素相关HIT抗体，对既往肝素过敏者直接启动利伐沙班单药治疗。中枢症状处理（头晕）：区分药物相关头晕（多为一过性）与低灌注所致：前者减少利伐沙班剂量，后者需排除隐匿性出血导致的贫血。

　　综上所述，应用低分子肝素、利伐沙班片联合治疗，有助于控制急性肺动脉栓塞临床症状，改善患者血管内皮功能、凝血功能，效果显著，且不良反应少。但本研究存在一定不足，如中心单一、研究对象较少等，可能影响数据统计，因此，临床开展多中心、大样本量研究，以进一步验证应用低分子肝素、利伐沙班片联合治疗急性肺动脉栓塞的效果。

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