[摘要]目的评估氩氦刀冷冻消融联合程序性死亡受体-1/程序性死亡配体-1（programmed death-1/pro⁃grammed death-ligand 1,PD-1/PD-L1）单抗对不可手术切除的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者的疗效。方法便利选取2021年6月—2024年6月齐齐哈尔医学院附属第一医院收治的462例NSCLCⅢ期患者作为研究对象，根据治疗方式不同分为4组：传统放化疗组（n=116）、单独免疫治疗组（n=118）、单独氩氦刀冷冻消融组（n=115）和免疫治疗联合氩氦刀冷冻消融组（n=113）。比较4组患者的肿瘤标志物水平、疗效、并发症和存活率。结果治疗6个月后，免疫治疗联合氩氦刀冷冻消融组的肿瘤标志物水平低于其他3组，差异均有统计学意义（P均<0.05）。免疫治疗联合氩氦刀冷冻消融组的总有效率89.38%（101/113），高于传统放化疗组的39.66%（46/116）、单纯免疫治疗组的55.08%（65/118）、单纯氩氦刀冷冻消融组的70.43%（81/115），差异有统计学意义(χ2=67.040，P<0.05）。与传统放化疗组、单纯免疫治疗组、单纯氩氦刀冷冻消融组相比，免疫治疗联合氩氦刀冷冻消融组的并发症总发生率更低，且4组患者食管炎、肺炎、呕吐和肾损伤的发生率相比，差异均有统计学意义（P均<0.05）。4组存活率比较，差异有统计学意义（P<0.001）。结论氩氦刀冷冻消融联合PD-1/PD-L1单抗在不可手术切除的NSCLC患者中展现出潜在的疗效和安全性优势。

　　[关键词]氩氦刀冷冻消融术；程序性死亡受体-1；程序性死亡配体-1；非小细胞肺癌

　　非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）是全球癌症死亡的主要原因之一[1]。对于不可手术切除的NSCLC，传统的治疗方式单一，往往难以满足所有患者的临床需求，联合治疗策略因此受到了广泛关注[2-3]。免疫检查点抑制剂，特别是针对程序性死亡受体1（programmed death-1,PD-1）及其配体（programmed death-ligand 1,PD-L1）的单克隆抗体，已经成为晚期NSCLC的重要治疗手段[4]。氩氦刀冷冻消融作为一种微创局部治疗方式，能够在精确控制下对肿瘤组织进行低温破坏，同时可能通过改变肿瘤微环境来促进免疫应答[5]。然而，目前关于氩氦刀冷冻消融与PD-1/PD-L1单抗联合应用的研究较少，尤其缺乏大规模队列研究验证其疗效和安全性。将氩氦刀冷冻消融与PD-1/PD-L1单抗相结合，可能会提高治疗效果，减少不良反应，改善患者的生活质量。本研究旨在评估氩氦刀冷冻消融联合PD-1/PD-L1单抗对不可手术切除的NSCLC患者的疗效及安全性，探索最佳的治疗方案，为临床实践提供科学依据。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料

　　便利选取2021年6月—2024年6月齐齐哈尔医学院附属第一医院收治的462例NSCLCⅢ期患者作为研究对象。根据治疗方式不同分为4组：传统放化疗组（n=116）、单独免疫治疗组（n=118）、单独氩氦刀冷冻消融组（n=115）和免疫治疗联合氩氦刀冷冻消融组（n=113）。传统放化疗组男61例，女55例；年龄45~81岁，平均（62.75±8.94）岁。单独免疫治疗组男71例，女47例；年龄47~77岁，平均（61.98±7.51）岁。单独氩氦刀冷冻消融治疗组男69例，女46例；年龄47~78岁，平均（62.28±7.75）岁。氩氦刀冷冻消融联合免疫治疗组男60例，女53例；年龄48~77岁，平均（62.16±7.23）岁。4组患者一般资料对比，差异均无统计学意义（P均>0.05），具有可比性。本研究经齐齐哈尔医学院附属第一医院伦理委员会审核批准[（齐附一）伦审（2020）16号]。

　　1.2纳入与排除标准

　　纳入标准：①符合指南首次诊断为晚期NSCLC[6]，经组织学或细胞学确认的不可手术切除的Ⅲ期NSCLC患者；②具有可测量病灶；③预计生存期≥6个月；④年龄≥18岁；⑤患者同意本研究且签署知情同意书。

　　排除标准：①凝血功能障碍者；②免疫功能缺陷者，包括但不限于HIV感染、先天性免疫缺陷综合征、获得性免疫缺陷；③正在接受可能影响本研究结果的其他抗癌治疗者，包括但不限于化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗，以及局部治疗如射频消融或微波消融等；④患有严重精神疾病者；⑤对治疗药物过敏者；⑥存在胸腔广泛粘连等解剖结构异常情况，影响氩氦刀穿刺及消融操作的顺利实施者。

　　1.3治疗方法

　　1.3.1传统放化疗组患者接受同步放化疗，顺铂（国药准字H37021358；规格：50 mg/支）与多西他赛（国药准字H20041129；规格：20 mg/支）均静脉滴注75 mg/m2，每3周1次，每次分3 d给药，每6周为1个疗程。采用三维适形放疗，放射剂量为60 Gy，1次/d，连续5 d后间隔2 d，共计30次。

　　1.3.2单纯免疫治疗组免疫检查点抑制剂包括PD-1单抗：卡瑞利珠单抗（国药准字S20190027；规格：200 mg/支）每2周给药1次，200 mg/次；替雷利珠单抗（国药准字S20190045；规格：100 mg/支）每3周给药1次，200 mg/次；PD-L1单抗：阿替利珠单抗（国药准字S20200004；规格：1 200 mg/支）每3周给药1次，1 200 mg/次。由多学科团队根据患者具体情况选择最佳治疗方案，并向患者解释风险与收益。给药途径均为静脉滴注，治疗周期为6个月。

　　1.3.3单纯氩氦刀冷冻消融组在CT或B超引导下，使用CryoHit CS-2000型康博刀（海杰亚医疗器械有限公司，中国）进行肿瘤穿刺冷冻，冷冻探针规格为直径1.47 mm、长度150 mm，冷冻头长度为30 mm。通过实时监控确保穿刺精确。启动氩气将组织冷冻至-166℃持续15 min，随后用氦气加热至30~35℃,重复2次冷冻-复温循环。

　　1.3.4氩氦刀冷冻消融联合免疫治疗组氩氦刀冷冻消融步骤同单纯氩氦刀冷冻消融组。术后根据患者情况选择适合患者的PD-1/PD-L1单抗。依据CT评估肿瘤负荷，高负荷患者优先采用更强效的阿替利珠单抗，低至中等负荷患者优先使用卡瑞利珠单抗或替雷利珠单抗。治疗周期为6个月。

　　1.4观察指标

　　①肿瘤标志物检测。在治疗后6个月收集患者空腹外周血，电化学发光法测定患者血清中癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）、鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen,SCC）、细胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragment,CYFRA21-1）、胃泌素释放肽前体（pro-gastrin-releasing pep⁃tide,ProGRP）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase,NSE）、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125,CA125）的水平。使用的仪器为Cobase 801全自动电化学发光免疫分析仪（罗氏诊断有限公司，瑞士），使用的试剂盒为Elecsys CEAⅡ（罗氏诊断有限公司，货号：07205348190），Elecsys SCC（罗氏诊断有限公司，货号：07205349190），Elecsys CYFRA21-1（罗氏诊断有限公司，货号：07205350190），Elecsys ProGRP（罗氏诊断有限公司，货号：07205351190），Elecsys NSE（罗氏诊断有限公司，货号：07205352190），Elecsys CA125Ⅱ（罗氏诊断有限公司，货号：07205353190）。参考值范围：CEA：0~5.0 ng/mL，SCC：0~1.5 ng/mL，CYFRA21-1：0~3.3 ng/mL，ProGRP：0~45.0 pg/mL，NSE：0~16.3 ng/mL，CA125：0~35.0 U/mL。

　　②疗效。治疗6个月后采用螺旋CT增强扫描，依据RECIST 1.1版本实体瘤疗效评价标准进行疗效评价[7]。完全缓解：病灶全部消失；部分缓解：病灶缩小≥30%；稳定：病灶缩小<30%，或病灶增加<20%；进展：有新病灶，或病灶增加≥20%。总有效率=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%。

　　③并发症。包括食管炎、胸痛、心律失常、肺炎、贫血、呕吐、肾损伤。

　　④生存分析。从开始治疗之日对患者随访，至患者死亡或本研究随访截止日期（2024年12月31日），生存时间从患者开始治疗时计算。

　　1.5统计方法

　　采用SPSS 29.0统计学软件处理数据，肿瘤标志物水平为计量资料，经S-W检验符合正态分布，以(±s）表示，组间比较行两独立样本t检验，多组比较采用单因素方差分析；疗效、并发症为计数资料，以例数（n）和率（%）表示，组间比较行χ2检验。采用Kaplan-Meier法计算生存率，Log-rank检验用于比较生存差异。P<0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1 4组患者肿瘤标志物水平比较

　　治疗6个月后，免疫治疗联合氩氦刀冷冻消融组的CEA、SCC、CYFRA21-1、ProGRP、NSE和CA125水平低于其他3组，差异均有统计学意义（P均<0.05）。见表1。

　　2.2 4组患者疗效比较

　　与传统放化疗组、单纯免疫治疗组、单纯氩氦刀冷冻消融组相比，免疫治疗联合氩氦刀冷冻消融组的总有效率更高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

　　2.3 4组患者并发症比较

　　与传统放化疗组、单纯免疫治疗组、单纯氩氦刀冷冻消融组相比，免疫治疗联合氩氦刀冷冻消融组的并发症总发生率更低，且4组患者食管炎、肺炎、呕吐和肾损伤的发生率相比，差异均有统计学意义（P均<0.05）。见表3。

　　2.4 4组患者的生存率比较

　　截至末次随访日期，共199例患者死亡，传统放化疗组64例，单独免疫治疗组55例，单独氩氦刀冷冻消融组46例，免疫治疗联合氩氦刀冷冻消融组34例，主要死亡原因为肿瘤远处转移及合并症，4组患者中位生存期分别为12、15、18、20个月。4组存活率比较，差异有统计学意义(χ2=28.450，P<0.001）。见图1。

　　3讨论

　　氩氦刀冷冻消融联合PD-1/PD-L1单抗治疗NSCLC在降低肿瘤标志物水平、提高总有效率方面表现出显著优势，不仅能够更有效地抑制肿瘤生长，还有更好的长期生存获益。

　　本研究中，免疫治疗联合氩氦刀冷冻消融组在食管炎、肺炎和呕吐等常见并发症的发生率上明显低于传统放化疗组和单独免疫治疗组（P均<0.05）。这表明，相比于传统的高强度放化疗，氩氦刀冷冻消融联合免疫治疗可能具有更高的安全性和更好的耐受性，减少了患者发生不良事件的风险。这种相对温和的治疗方式对于维持患者的生活质量和长期依从性至关重要。高志强等[8]的研究显示，氩氦刀冷冻治疗后常见的伴随症状包括术后发热和穿刺部位疼痛，通常在对症治疗后的几天内得到缓解或完全消失，进一步证明了其较高的安全性。

　　本研究结果发现，经过6个月的治疗后，免疫治疗联合氩氦刀冷冻消融组的肿瘤标志物水平低于其他3组，这表明联合治疗在降低肿瘤标志物方面有效。生存分析进一步证实了免疫治疗联合氩氦刀冷冻消融组的优越性。相比之下，传统放化疗组、单独免疫治疗组和单独氩氦刀冷冻消融组的生存率和中位生存期均较低。这种显著的肿瘤标志物和生存期变化可以归因于局部消融与免疫反应的协同作用。娄小飞等[9]的研究中，氩氦刀冷冻消融联合PD-1抑制剂+化疗治疗的患者中位无进展生存期明显长于标准治疗组，但在近期客观缓解率和无进展生存率方面没有观察到有统计学意义的差异。尽管本研究未直接评估无进展生存期，但从总体生存曲线来看，免疫治疗联合氩氦刀冷冻消融组的中位生存期优于其他3组，这与娄小飞等[9]的研究结果一致。相较于娄小飞等[9]的研究，本研究结果在总有效率和总生存率方面展现出优势，这可能归因于更优化的治疗方案和患者选择标准。

　　联合治疗的优越性可以通过以下几个方面的机制来解释：①氩氦刀冷冻消融通过低温冷冻破坏肿瘤组织，直接杀死大量肿瘤细胞。这种局部消融方法能够迅速减少肿瘤负荷，从而为后续的免疫治疗创造有利条件，增强肿瘤细胞杀伤效果[10]；②冷冻消融过程中，肿瘤细胞破裂并释放出肿瘤相关抗原，从而激活特异性抗肿瘤免疫反应[11]；③相比于传统高强度放化疗，氩氦刀冷冻消融联合免疫治疗具有更高的安全性和更好的耐受性，减少了不良事件的发生。这有助于维持患者的生活质量，提高长期依从性。这些机制提示，联合治疗可能是未来NSCLC治疗的一个重要方向，特别是在提高患者生存时间和生活质量方面展现出巨大的潜力[12-15]。

　　综上所述，氩氦刀冷冻消融联合PD-1/PD-L1单抗是一种有前景的治疗策略，有望成为不可手术切除的NSCLC患者的一种新的标准治疗选择。但本研究仍存在一些不足之处，本研究虽然样本量较大，但来自单中心，且不同治疗组之间的样本分配并不完全均衡，这可能影响结果的统计效力和普遍性。本研究未对不同组织学类型（鳞癌和非鳞癌）及分期亚组在联合治疗中的疗效差异进行详细分析，这可能忽略了治疗效果的异质性。未来需要更大规模的多中心研究来验证这些发现，并评估不同亚型NSCLC患者的响应差异，以确定最佳治疗方案。此外，当前研究主要关注短期疗效和中期随访数据，未来需要更长时间的随访来评估联合治疗对患者长期生存和生活质量的影响。

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