[摘要]目的观察贝伐单抗联合卡瑞利珠单抗对晚期驱动基因阴性肺腺癌化疗患者的临床疗效。方法目的选取2022年3月—2023年12月日照市中心医院收治的120例Ⅳ期驱动基因阴性肺腺癌患者为研究对象，按照不同治疗方法分为对照组和联合治疗组，各60例。对照组采用卡瑞利珠单抗联合化疗4~6个周期后，继续予以卡瑞利珠单抗维持治疗。联合治疗组在对照组治疗方案的基础上联合贝伐单抗治疗。比较两组临床疗效、远期疗效、生存质量以及不良反应发生情况。结果联合治疗组治疗总有效率为93.33%（56/60），高于对照组的73.33%（44/60），差异有统计学意义(χ2=8.640，P<0.05）。联合治疗组患者中位无进展生存期和总生存期均高于对照组，差异均有统计学意义（P均<0.05）。联合治疗组1年生存率为73.33%（44/60），高于对照组的46.67%（28/60），差异有统计学意义(χ2=8.889，P<0.05）。治疗后，联合治疗组肺癌治疗功能评价系统各维度评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P均<0.05）。两组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论抗血管生成生物类似药联合免疫抑制剂方案能改善晚期驱动基因阴性肺腺癌患者的临床疗效，延长生存时间、提高生存质量，同时未明显增加不良反应发生率。

　　[关键词]卡瑞利珠单抗；贝伐单抗；晚期肺腺癌；驱动基因；抗血管生成生物类似药

　　肺癌是临床最常见的恶性肿瘤之一，有数据统计我国所有恶性肿瘤中肺癌发病率和死亡率均居于首位，2020年占全世界肺癌发病数和死亡数的37.0%和39.8%。因此肺癌的治疗已经成为社会公共安全问题之一[1]。按病理类型肺癌可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两个大类，其中非小细胞肺癌发病率占比为80%~90%，包括腺癌、鳞癌、混合癌等类型[2]。而腺癌是最常见的非小细胞肺癌，患者前期往往无临床症状，发现时已经处于中晚期。有数据统计5年生存率仅为19.2%。近年来新型治疗药物的出现为改善腺癌患者预后提供了新的可能。贝伐单抗是是单克隆抗体的一种靶向抗肿瘤药物，卡瑞利珠单抗是一种人源化PD-1单克隆抗体，属于免疫检查点抑制剂类药物。这两种药物是目前临床应用较多的新型抗肺癌药物，既往这两种药物与化疗药物联合应用以改善患者的预后，但是对于晚期驱动基因阴性的肺癌患者，单独应用的效果并不理想，因此，本研究旨在探讨观察贝伐单抗联合卡瑞利珠单抗对晚期驱动基因阴性肺腺癌化疗患者的临床疗效。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料

　　目的选取2022年3月—2023年12月日照市中心医院收治的120例Ⅳ期驱动基因阴性肺腺癌患者为研究对象，按照不同治疗方法分为对照组和联合治疗组，各60例。对照组采用卡瑞利珠单抗联合化疗4~6个周期后，继续予以卡瑞利珠单抗维持治疗。联合治疗组在对照组治疗方案的基础上联合贝伐单抗治疗。联合治疗组男21例，女9例；年龄51~76岁，平均（59.62±7.11）岁。对照组男23例，女7例；年龄49~78岁，平均年龄（60.31±8.09）岁。两组患者一般资料对比，差异均无统计学意义（P均>0.05），具有可比性。本研究经日照市中心医院伦理委员会审核批准（2022-06-01）。

　　1.2纳入与排除标准

　　纳入标准：经病理学或细胞学确诊为Ⅳ期（AJCC第8版）非小细胞肺癌[3]，且患者均为18岁以上；无已知表皮生长因子受体敏感性突变，或间变性淋巴瘤激酶、ROS原癌基因1基因重排；属于一线治疗患者，既往未接受全身性系统抗肿瘤治疗；在随机化前4周内，根据RECIST 1.1标准评估，至少有一个可测量靶病灶；预估生存期>12周；ECOG PS评分为0或1；患者经知情同意自愿参与本研究，并已签署知情同意书。

　　排除标准：既往和目前有间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺纤维化史者；人类免疫缺陷病毒感染者；有活动性肺结核病史者；有其他抗体治疗的输液反应史者；患有自身免疫性疾病者；合并严重心脑血管疾病者；临床上咯血明显、合并上腔静脉综合征者。

　　1.3治疗方法

　　对照组：卡瑞利珠单抗（国药准字S20190027；规格：200 mg/瓶），200 mg/次，于第1日进行静脉滴注，每21天1次。注射用培美曲塞二钠（国药准字H20080210；规格：500 mg），剂量为500 mg/m2，于第2日静脉滴注；顺铂（国药准字H20040813；规格：50 mL∶50 mg），剂量为70~75 mg/m2，于第2~4日静脉滴注，每21天1次。根据患者的获益及耐受情况，上述方案联合治疗4~6个周期。随后，继续滴注卡瑞利珠单抗200 mg进行维持治疗，每21天1次，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应为止。

　　联合治疗组：在对照组治疗基础上，联合贝伐单抗注射液（国药准字S20190040；规格：100 mg∶4 mL）进行抗血管生成联合治疗，贝伐单抗7.5 mg/kg，第1日静脉滴注，每21天1次，上述方案联合治疗4~6周期，随后继续予以维持治疗：卡瑞利珠单抗200 mg联合贝伐珠单抗7.5 mg/kg，第1日静脉滴注，每21天1次，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应为止。

　　1.4观察指标

　　临床疗效比较。参考实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors,RECIST）相关评价标准[4]，完全缓解（complete re⁃sponse,CR）：患者全部靶病灶均消失，所有病理淋巴结的短直径减少至<10 mm。部分缓解（partial pe⁃sponse,PR）：所有靶病灶直径之和与治疗前相比减少≥30%。稳定（stable disease,SD）：介于RP和SD之间。进展（progressive disease,PD）：靶病灶直径之和增加≥20%。总有效率=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。

　　远期疗效比较。随访1年，观察两组患者总生存期（overall survival,OS）、中位无进展生存期（progression-free survival,PFS）[6]、1年存活率，并进行比较。PFS为从第1天的治疗到发现临床/放射学进展或死亡之间的时间间隔。OS为患者从第1天治疗到死亡或者随访结束时间。

　　生存质量比较。生存质量采用肺癌治疗功能评价系统（Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung，FACT-L）[7]评分进行评估，FACT-L评分包括生理、功能等5个维度，共计36个条目，对患者的生存质量进行5级评估。生理状况7个条目，评分为0~28分；社会/家庭状况7个条目，评分为0~28分；情感状况6个条目，评分为0~24分；功能状况7个条目，评分为0~28分；肺癌附加关注9个条目，评分为0~36分。分数越高，表明患者的生存质量越好。

　　不良反应发生情况。比较两组患者肝肾功能损伤、骨髓抑制、消化道反应、高血压、免疫性损伤的总不良反应发生率。

　　1.5统计方法

　　采用SPSS 26.0统计学软件处理数据，生存质量为计量资料数据，经S-W检验符合正态分布，以(±s）表示，组间比较行两独立样本t检验，组内比较行配对样本t检验；临床疗效、生存率、不良反应发生情况为计数资料，以例数（n）和率（%）表示，组间比较行χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1两组患者临床疗效比较

　　联合治疗组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

　　2.2两组患者远期疗效比较

　　联合治疗组患者PFS和OS均高于对照组，差异均有统计学意义（P均<0.05）；联合治疗组1年生存率为73.33%（44/60），高于对照组的46.67%（28/60），差异有统计学意义(χ2=8.889，P=0.003）。见表2。

　　2.3两组患者生存质量比较

　　治疗后，联合治疗组FACT-L各维度评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P均<0.05）。见表3。

　　2.4两组患者不良反应比较

　　两组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

　　3讨论

　　肺腺癌是临床上最常见的肺部恶性肿瘤类型。随着癌症基因研究的不断深入，临床研究发现，部分肺腺癌患者在基因检测中并未检出常见的基因突变或异常，这类患者被定义为驱动基因阴性肺腺癌患者。对于这部分患者，由于缺乏特定的基因突变靶点，他们无法从针对这些靶点的靶向治疗中获益，从而使靶向治疗在这一群体中的效果大打折扣[7]。尤其在晚期肺腺癌的治疗过程中，由于病灶已无法通过手术切除，且单一化疗的效果往往难以达到理想的治疗效果，治疗面临的挑战更为严峻[9]。

　　恶性肿瘤的一个显著特征是诱导异常血管生成，这一过程依赖于已存在的血管网络，并与血管生成的正向调节及抗血管生成的负向调节密切相关。因此，异常血管生成在肿瘤生长中扮演着至关重要的角色[10]。其中，血管内皮生长因子作为一种关键的促血管生成因子，不仅调控血管的增殖，还影响肿瘤免疫微环境的构成[11]。抗血管生成生物类似药通过模拟原研药的作用机制，特异性结合血管内皮生长因子或其受体，阻断其促进血管生成的信号通路，从而抑制肿瘤新生血管的形成[12]。贝伐单抗是目前最常用的抗血管生成生物类似药之一，通过与血管内皮生长因子的结合，有效阻止由其引发的肿瘤血管新生，促使异常血管向正常化转变，进而增强其他抗肿瘤药物的疗效。此外，贝伐珠单抗还能阻断免疫抑制性调节细胞的功能，同时增强免疫效应细胞的作用，从而进一步提升化疗和免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效果[13]。然而，长期抗血管内皮生长因子治疗可能会激活其他促血管增殖通路，导致继发耐药性的产生[14]。因此，抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂的联合应用，在理论上具有协同抗肿瘤的潜力。

　　本研究结果显示，联合治疗组患者在接受联合化疗结束后，继续采用抗血管生成生物类似药联合免疫抑制剂进行维持治疗，其治疗总有效率为93.33%，显著高于对照组的73.33%（P<0.05）。此外，患者的PFS、OS、1年生存率及生活质量均显著提升。这表明该治疗方案对晚期驱动基因阴性的肺腺癌患者具有较好的临床疗效。其机制在于，贝伐珠单抗通过抑制血管内皮生长因子，阻断肿瘤血管生成，促使肿瘤血管正常化。这一过程不仅改善了肿瘤微环境，增强了化疗药物的渗透性，还能逆转血管内皮生长因子介导的免疫抑制，促进T细胞浸润肿瘤组织，从而强化卡瑞利珠单抗的免疫激活效果。化疗通过诱导肿瘤细胞凋亡释放新抗原，增强免疫原性，与卡瑞利珠单抗的免疫激活形成互补。联合贝伐珠单抗后，化疗药物更易穿透正常化的血管，进入肿瘤核心，进一步放大免疫治疗效果，形成“化疗-免疫-抗血管”三重协同效应。然而，由于化疗药物对正常细胞的损伤，患者通常会出现不同程度的不良反应，导致生存质量一过性降低，因此对照组治疗后的FACT-L评分较治疗前有所下降。相比之下，联合治疗组患者的生存质量与治疗前基本持平，表明该方案未显著影响患者的生存质量。在两组患者不良反应发生率分别为56.67%和53.33%，且差异无统计学意义（P>0.05），进一步证实了两种药物联合应用在肿瘤治疗中的优越性，有效保障了患者的生存质量。对于治疗过程中出现的不良反应，可根据具体情况予以干预，如使用昂丹司琼缓解恶心、呕吐等症状，应用重组人粒细胞集落刺激因子等药物提升白细胞，缓解骨髓抑制。待相关指标达标后，再启动下一个疗程的治疗。

　　①本研究样本量较小，可能影响结果的普遍性和代表性；②研究随访时间短，未能评估长期疗效和远期不良反应；③本研究为单中心研究，可能存在选择偏倚，结果的外推性有限。未来的研究应扩大样本量，开展多中心、大样本的随机对照试验，并延长随访时间，以进一步验证该联合治疗方案的长期疗效和安全性。

　　综上所述，联合化疗结束后予以抗血管生成生物类似药+免疫抑制剂维持治疗能改善晚期驱动基因阴性肺腺癌患者的临床疗效，延长生存时间、提高生存质量，同时未明显增加不良反应发生率，具有良好的临床应用效果。

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