[摘要]目的探讨丁苯酞联合盐酸多奈哌齐对血管性痴呆患者认知功能及血清胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1,IGF-1）、脂蛋白相关磷脂酶A2（human lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2）水平的影响。方法目的选取2020年3月—2022年3月菏泽市牡丹人民医院收治的80例血管性痴呆患者作为研究对象，按照治疗方式的不同，将其分为对照组40例，观察组40例。对照组予以盐酸多奈哌齐治疗；观察组给予丁苯酞联合盐酸多奈哌齐治疗。比较两组临床疗效、血清IGF-1与Lp-PLA2水平、认知功能。结果观察组总有效率为90.00%（36/40），高于对照组的72.50%（29/40），差异有统计学意义(χ2=4.021，P<0.05）。治疗后，观察组IGF-1为（16.54±4.73）ng/L，高于对照组的（12.81±4.92）ng/L，观察组Lp-PLA2为（12.12±5.12）μg/L，低于对照组的（18.75±3.15）μg/L，差异均有统计学意义（t=3.457，6.975，P均<0.05）。观察组认知功能评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P均<0.05）。结论丁苯酞联合盐酸多奈哌齐对血管性痴呆患者临床疗效较高，认知功能有所提升，有效改善IGF-1、Lp-PLA2水平。

　　[关键词]丁苯酞；盐酸多奈哌齐；血管性痴呆；认知功能

　　血管性痴呆（vascular dementia,VD）是一种以记忆、语言、人格和认知能力为特征的综合症候群[1]。在亚洲地区，VD的患病率已超过阿尔茨海默病，对患者的日常生活造成极大的危害，并造成沉重的家庭与社会负担。目前临床上主要采用西医、中医辨证论治及针灸等治法，但其具体机制仍不清楚。盐酸多奈哌齐能抑制中枢胆碱能神经元突触之间的乙酰胆碱降解，且为可逆且特异性强，对外周乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase,AChE）的影响较小，因此，单用药物治疗VD疗效不佳。丁苯酚对脑出血患者有显著的抑制和神经保护作用，能显著减轻脑外伤所致的神经功能损害，提高患者的生活质量。由于VD在临床上缺乏特异性药物，多药联用已成为临床治疗的重要方向。本研究分析丁苯酞联合盐酸多奈哌齐治疗VD患者的效果及其对认知功能及血清胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1,IGF-1）、脂蛋白相关磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2）的影响，现报道如下。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料

　　目的选取2020年3月—2022年3月菏泽市牡丹人民医院收治的80例血管性痴呆患者作为研究对象，按照治疗方式的不同，将其分为两组，每组40例。对照组中男20例，女20例；年龄50~73岁，平均（62.18±5.55）岁；病程4~27个月，平均（12.21±4.14）个月。观察组中男22例，女18例；年龄51~74岁，平均（63.15±6.25）岁；病程5~28个月，平均（13.11±5.23）个月。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P均>0.05），具有可比性。本研究经菏泽市牡丹人民医院伦理委员会批准（20191215），患者及家属均知情同意本研究。

　　1.2纳入与排除标准

　　纳入标准：符合《血管性痴呆诊断标准草案》[2]诊断标准；经医学检验确诊脑血管疾病；语言功能正常；发病前无认知障碍；既往无脑部血管疾病。

　　排除标准：患有恶性肿瘤者；患有阿尔茨海默病者；患有假性痴呆者；患有精神障碍者；对本研究使用药物存在过敏反应者。

　　1.3治疗方法

　　对照组使用盐酸多奈哌齐治疗。①一般治疗：包括降低血压至正常范围、调节血糖水平使其达到理想状态、有效控制血脂以预防动脉硬化以及针对血小板聚集引起的心血管疾病的治疗。②除以上常规对症治疗外，口服盐酸多奈哌齐片（国药准字H20040745；规格：5 mg）治疗，5 mg/次，1次/d，连续服用3个月。

　　观察组使用丁苯酞联合盐酸多奈哌齐联合治疗。盐酸多奈哌齐使用方法与对照组一致。给予丁苯酞软胶囊（国药准字H20050299；规格：0.1 g），0.2 g/次，3次/d，口服，连续服用3个月。

　　1.4观察指标

　　比较两组患者临床疗效。根据简易精神症候评分量表[3]对患者的疗效进行评价。评分变化=治疗后得分/治疗前得分×100%。明显改善：评分变化≥120%；有效：评分变化100%~<120%；无效：评分变化<100%，或病情加重。总有效率=（明显改善例数+有效例数）/总例数×100%。

　　比较两组患者IGF-1、Lp-PLA2水平。抽取空血，离心（转速3 500 r/min，时间10 min，半径8 cm）；将上清液取出，置于-80℃冷冻保存。应用双抗夹心法对IGF-1进行检测。Lp-PLA2的测定采用北京普朗9602酶标仪，严格按照说明书进行。

　　比较两组患者认知功能。采用简易智力状态检查量表[4]：定向力（10分）、记忆力（3分）、注意力和计算力（5分）、回忆能力（3分）、语言能力（9分）。共30项，量表总分为30分。评分参考：分数在27~30分为正常；<27分为认知功能障碍：其中21~<27分为轻度；10~<21分为中度；0~<10分为重度。

　　1.5统计方法

　　采用SPSS 13.0统计学软件处理数据，计量资料（IGF-1、Lp-PLA2、认知功能评分）经Shapiro-Wilk检验，符合正态分布，以(±s）表示，组间比较行两独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验。计数资料（临床疗效）以例数（n）和率（%）表示，组间比较行χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1两组患者临床疗效比较

　　观察组总有效率为90.00%，高于对照组的72.50%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

　　2.2两组患者IGF-1、Lp-PLA2水平比较

　　治疗后，观察组IGF-1高于对照组，Lp-PLA2水平低于对照组，差异均有统计学意义（P均<0.05）。见表2。

　　2.3两组患者认知功能比较

　　观察组患者的认知功能评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P均<0.05）。见表3。

　　3讨论

　　由于VD病因未明，临床尚无特定的针对性治疗方法。有研究表明，联合用药比单一使用效果更好。VD可引起与学习、记忆、学习等相关的乙酰胆碱受体（acetylcholine,ACh）表达降低，故维持并提高ACh水平是预防和治疗VD引起的认知功能障碍的重要手段；若早期进行有效干预，可逆转上述效应[5]。乙酰胆碱酯酶抑制剂对胆碱酯酶有较强的抗抑性，对突触后膜Ach的水解起抑制作用，增加海马突触间隙中ACH的含量，加强海马区的神经传导，改善学习记忆，提高认知功能，改善局部血流量，保护神经[6-7]。

　　临床发现早发现、早干预可以有效地阻止血管性痴呆的病程发展。实验室参数的改变能敏感地反映机体的损伤程度。IGF-1是一种主要表达于血管内皮细胞的细胞因子，在动脉粥样硬化（athero⁃sclerosis,AS）易损斑块形成和破裂中起关键作用，为早期诊断血管性痴呆的标志物，但AS也会导致IGF-1指标升高，故其不能用于诊断缺血性痴呆。因此在临床上，寻找新的检测标志物是目前研究的热点。Lp-PLA2是一种丝氨酸脂肪酶，属于磷脂酶A2，其主要活性成分为丝氨酸、组氨酸、天冬氨酸等。Lp-PLA2可与脂质复合物结合，在脑缺血低氧损伤时，Lp-PLA2可对其LDL进行水解氧化，释放出氧化游离脂肪酸、溶血磷脂等炎症介质，促进单核-巨噬细胞泡沫化，并在AS斑块中聚集，形成斑块。丁苯酞是从芹菜籽油中提取的一种脂溶性药物，其主要成分为正丁基苯酞。研究发现，该药具有良好的抗缺血再灌注损伤作用，且具有良好的抗缺血再灌注损伤作用。相关研究发现，丁苯酞能够提高VD小鼠的记忆和记忆能力，提高小鼠的学习记忆能力[8]。

　　本研究结果显示，观察组治疗总有效率高于对照组（P<0.05），与樊秀丽[9]的研究结果一致，表明丁苯酞与多奈哌齐联用可改善脑缺血后VD的脑血流量，改善脑微循环。分析其原因：丁苯酞具有抗血栓、抗氧化等功能，对缺血性脑卒中的多种病理过程均呈现明显的抗性效应，但其具体分子机理尚不清楚。盐酸多奈哌齐属是第二代选择性可逆的中枢AChE抑制剂，通过降低AChE的活性，改善神经突触间隙乙酰胆碱的释放，提高乙酰胆碱的神经递质的浓度，改善VD患者认知功能，其对乙酰胆碱酯酶活性的抑制效果是丁酰胆碱酯酶的570倍，因此丁苯酞与多奈哌齐联合用药更具有较高的适应性[10-11]。

　　本研究结果显示，治疗后两组IGF-1相对浓度水平均有所升高，观察组高于对照组；两组Lp-PLA2水平均有所下降，观察组低于对照组（P均<0.05）。IGF-1参与多种生理过程，促进细胞生长和分化、调节蛋白质合成、参与糖代谢、促进骨密度的增加和骨折愈合、保护心血管系统免受损伤，降低心血管疾病的风险[12]。因此在联合用药后，IGF-1浓度水平升高使其改善神经细胞活性，保护和修复损伤神经细胞的功能，并促进其分化，防止其凋亡。Lp-PLA2是参与AS发生发展的关键酶，可通过与低密度脂蛋白结合进入血液，其高表达为坏死核心的巨噬细胞和纤维帽，主要作用为降解氧化磷脂，生成促炎症因子及其他未知斑块等。有研究报道，患者血浆Lp-PLA2活性增高，是阿尔茨海默病的独立风险因子[13]。因此在联合用药后，两组患者Lp-PLA2均有所下降，提示丁苯酞与多奈哌齐具有抑制Lp-PLA2浓度升高现象。

　　本研究结果显示，观察组患者的认知功能各维度评分和总分均高于对照组（P均<0.05）。结果表明，丁苯酞联合盐酸多奈哌齐能明显减轻血管性痴呆患者的血管炎性反应，减少细胞凋亡，对缺血性脑卒中具有一定的抑制凋亡及改善疗效的效果。这与陈盟盟[14]的研究结果相似，研究组认知功能评分优于对照组（P<0.05）。这主要是因为丁苯酞的脂溶性很强，可以通过抑制神经细胞凋亡，加速脑内的循环血流量，降低自由基对脑组织的损伤，减轻氧化损伤，提高中枢传导能力[15]。

　　综上所述，丁苯酞联合盐酸多奈哌齐治疗血管性痴呆患者的临床效果更好，患者认知功能有所提升，能改善IGF-1、Lp-PLA2水平。

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