【摘要】胃癌具有病因复杂、起病隐匿、转移能力强、预后差等特点。胃癌的发生与转移是多种内外条件相互作用的结果。胃癌发生机制涉及细菌和病毒感染、不良饮食习惯、基因表观遗传异常、局部微环境失衡、血脂代谢异常等，其中基因表观遗传异常是导致胃癌发生的重要内源性因素，而幽门螺杆菌和EB病毒感染则是导致胃癌发生的重要外源性因素。胃癌转移机制涉及上皮-间质转化、信号通路异常、基因表观遗传异常等。了解胃癌的发生与转移机制，可为临床早期诊断、治疗及预后评估提供理论依据。本文就胃癌的发生和转移机制研究进展进行综述。

　　【关键词】胃癌；发生机制；转移机制；研究进展；综述

　　胃癌是我国发病率较高的消化系统恶性肿瘤，早期确诊率低，中晚期患者治疗难度较大，预后较差[1]。胃癌的发生和转移机制较为复杂，涉及遗传、环境、生活方式和肿瘤微环境等多方面因素，明确其发生和转移机制可为寻找新治疗靶点提供理论支持。本文就胃癌的发生和转移机制研究进展综述如下。

　　1胃癌的发生机制

　　1.1细菌和病毒感染幽门螺杆菌和EB病毒感染是引发胃癌的重要因素。幽门螺杆菌是一种寄生于胃黏膜上皮表面及胃黏膜固有层胃腺腔中的革兰阴性菌[2]，可分泌尿素酶，诱导机体分泌大量的胃泌素，损伤胃黏膜屏障，导致胃黏膜萎缩或肠上皮化生，从而引发胃癌[3]。此外，幽门螺杆菌还可通过激活核因子κB（NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信号通路，促进白细胞介素（IL）-1β、IL-8、IL-32等表达升高[4-5]，加剧细胞免疫介导的胃黏膜损伤，造成慢性炎症与组织修复失衡，从而引起胃上皮细胞癌变[6-7]。研究可见，幽门螺杆菌可通过激活缺氧诱导因子-2α（HIF-2α)-三磷酸腺苷结合盒蛋白G超家族成员2（ABCG2）通路，促进HIF-2α、ABCG2表达，诱导胃癌细胞获得干细胞样特性，增强其自我更新、耐药和侵袭能力，从而促进胃癌发生[8]。幽门螺杆菌感染可诱导E-钙黏蛋白（CDH1）基因表达水平升高，这一变化在胃癌的发生过程中发挥着关键作用[9]。当EB病毒通过口咽部进入机体淋巴系统后，可经B细胞传播至胃上皮细胞，诱导宿主基因组甲基化和细胞信号通路失调，最终引发胃癌[10]。

　　1.2不良饮食习惯不良饮食习惯是胃癌发病的危险因素。重盐饮食可导致钠的摄入量超标，增强幽门螺杆菌在胃黏膜上的定植能力，促进胃癌发生[11]。此外，过量食用烟熏、煎烤炸食品，暴饮暴食，饮食不规律，喜烫食、干硬食等均是导致胃癌发生的危险因素[12]。此外，饮用含砷的水也是引发胃癌的因素，机制如下：（1）氧化应激。砷会引起胃肠上皮结构和功能变化，使致癌物和致癌因子更易进入组织，引起黏膜慢性炎症和氧化应激反应，损伤黏膜屏障功能，增加胃癌发生风险。（2）表观遗传改变。砷可促进DNA甲基化异常，干扰组蛋白翻译后修饰，影响miRNA的表达，进而引起癌变。（3）免疫调节。砷会损伤淋巴细胞、树突状细胞、巨噬细胞等免疫细胞的功能，削弱其清除病原菌和维持菌群平衡的能力，导致胃肠道慢性炎症，增加胃癌发生风险[13]。

　　1.3基因表观遗传异常基因表观遗传异常是指DNA序列未发生变化，但其表达异常，且这种异常情况可在生物体间进行代际传递。已知与胃癌发生有关的基因表观遗传异常主要有抑癌基因启动子过甲基化和非编码RNA调控。其中，抑癌基因启动子过甲基化可导致基因表达下调，致使抑制细胞异常增殖、促进凋亡和修复DNA损伤的能力降低，导致细胞周期失控、基因组不稳定及侵袭转移能力增强[14]。而脾酪氨酸激酶基因甲基化和CDH1基因甲基化是导致胃癌发病的重要因素[15-16]。非编码RNA调控可通过影响促癌基因或抑癌基因的表达促进胃癌发生。研究发现，非编码RNA通过调控胃癌相关基因和信号通路（如Hippo信号通路）及干扰特定miRNA的表达来影响E26转录因子等关键分子的水平，从而促进胃癌发生[17-18]。进一步研究可见，与胃癌发生相关的基因表观遗传异常事件中，涉及的关键基因有星形胶质细胞升高基因-1（AEG-1）、CDH1、相关细胞凋亡诱导因子-1（SIVA-1）、尾型同源盒转录因子2（Cdx2）等，其中CDH1、Cdx2属于抑癌基因启动子过甲基化，而AEG-1、SIVA-1则属于非编码RNA调控。AEG-1的突变可通过激活人表皮生长因子受体-2信号通路参与胃癌的发生和发展过程[19]，而CDH1突变则会产生反馈调控，促进多种上皮来源肿瘤的形成[20]。此外，SIVA-1、Cdx2可与磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）/蛋白激酶B（AKT）通路以及Caspase蛋白家族和NF-κB p65等多个关键分子发生交互作用，协同影响胃癌的发生发展[21]。

　　1.4局部微环境失衡免疫微环境与胃癌的发生关系密切[22]。紧密连接蛋白1可通过调控免疫细胞的浸润程度及免疫检查点相关基因表达的途径，减弱机体免疫系统识别与清除肿瘤细胞的能力，从而为胃癌的发生创造有利条件[23]。作为趋化因子CXC亚家族中的一员，CXC趋化因子配体3可通过与其受体CXCR2及其他配体间的相互作用，调节免疫细胞的浸润比例、活化状态及细胞因子分泌模式，从而减弱抗肿瘤免疫反应，促进胃癌发生[24]。而细胞因子可通过调节免疫细胞活性、促进炎症反应、影响细胞增殖和迁移等方式引发胃癌，如IL-8可引起强烈的非特异性炎症反应，促进胃癌发生[25]；且部分细胞因子可通过激活关键信号通路，上调下游促炎因子或促肿瘤细胞因子的转录与分泌，形成细胞因子正反馈环路，维持并放大免疫炎症微环境，如IL-32能激活NF-κB、MAPK等信号通路，继而诱导IL-8和肿瘤坏死因子等炎性介质释放，进一步激活促增殖/抗凋亡信号、诱导DNA损伤、促进血管生成及免疫抑制，构建持久的促癌微环境[26]。丛蛋白C1可激活IL-6信号转导因子，增强IL-6/信号转导与转录激活因子3（STAT3）信号通路，进而促进胃癌的发生和侵袭[27]。血清转化生长因子-β（TGF-β)可直接调节肿瘤细胞的生长，还可作用于胃黏膜组织的免疫炎症反应，间接调控肿瘤细胞的浸润转移[28]。TGF-β可通过磷酸肌醇3-激酶/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路，调控程序性死亡配体1的表达，加速胃癌的发生[29]。1.5血脂代谢异常已知较低的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平和较高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平是胃癌发生的独立危险因素[30]，HDL-C水平降低会减弱抗炎抗氧化作用，而LDL-C水平升高会激活促癌信号通路和加剧炎症反应，二者共同作用可增加胃癌发生风险。但亦有研究提出，血脂代谢异常与胃癌的发生无相关性[31]。

　　2胃癌的转移机制

　　2.1上皮-间质转化（EMT）EMT可通过参与肿瘤细胞的能量代谢，影响胃癌的转移过程[32]。EMT可改变细胞间及细胞-基质间的黏附特性，增强肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。如Snail、Slug、Twist1/2、Zeb1/2等EMT相关转录因子可通过抑制上皮标志物、上调间充质标志物水平，促进细胞形态与黏附特性的转变，还会直接或间接调控葡萄糖代谢、谷氨酰胺代谢及脂质合成代谢等途径，诱导肿瘤细胞发生代谢重编程，增强肿瘤细胞的存活能力和迁移潜能，提高远处器官定植效率，实现EMT与代谢适应的协同促进，推动胃癌转移[33]。

　　2.2信号通路异常信号通路异常可直接或间接驱动EMT、细胞骨架重构、基质降解和免疫逃逸，进而促进胃癌转移。目前，信号通路异常情况主要有以下几种：（1）TGF-β/Smad信号通路。TGF-β/Smad信号通路被激活后会促进EMT，进而介导胃癌转移[34]。（2）Wnt/β-catenin信号通路。miR-125b可通过靶向作用于Dickkopf相关蛋白3和丝氨酸蛋白酶抑制剂A4蛋白，激活Wnt/β-catenin信号通路，进而促进肿瘤细胞的增殖和转移[35]。（3）磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT信号通路。研究显示，激活PI3K/AKT信号通路可使胃癌细胞大量增殖，并延缓其凋亡速度，加速转移进程[36-37]。（4）MAPK/细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路。MAPK/ERK信号通路主要通过激活细胞增殖、EMT过程来发挥促进胃癌转移的作用，该信号通路的激活通常源于受体酪氨酸激酶或RAS基因突变，依次触发RAF、MEK、ERK的磷酸化级联反应，活化后的ERK进入细胞核，调控下游基因表达，降解细胞外基质，抑制E-cadherin并诱导Snail、Slug等EMT转录因子表达，减小细胞间黏附力并增强肿瘤细胞的侵袭能力[38]。（5）Janus激酶（JAK）/信号传导与转录激活因子（STAT）信号通路。JAK/STAT信号通路在多种促炎因子（如IL-6、IL-11）的刺激下被激活，JAK首先磷酸化STAT，使其二聚化并转入细胞核，诱导与细胞周期调控、基质降解酶及抗凋亡相关的下游基因转录，增强肿瘤细胞的运动性和侵袭性。此外，JAK/STAT信号通路激活还能促进EMT关键转录因子（如Snail、Twist）的表达，降低E-cadherin水平，从而减小细胞间黏附力，促进癌细胞脱落与转移[39]。（6）PTEN/AKT/鼠双微体基因2（MDM2）信号通路。PTEN/AKT/MDM2通路中，PTEN作为经典的抑癌基因，可通过去磷酸化作用负向调控AKT活化，从而抑制下游多种促转移相关分子的表达。当PTEN表达下调或功能缺失时，AKT持续被激活，可促进MDM2的磷酸化并增强其稳定性，抑制p53的转录活性，减弱其对细胞周期和凋亡的控制能力，从而增强胃癌细胞的侵袭和迁移能力，并通过影响细胞黏附、细胞骨架重构及EMT等过程，加速肿瘤细胞的远处转移[40]。

　　2.3基因表观遗传异常已知miR-25过表达可抑制细胞周期的负调控因子，从而促进细胞周期进程和细胞增殖，促进胃癌转移[41]，还可通过调节细胞外基质形成基因的表达，增强胃癌细胞的侵袭性，促进局部浸润和远处转移病灶形成[42]。研究还可见，牛磺酸上调基因1过表达可上调组蛋白甲基化转移酶2和p-STAT3蛋白的表达，增强胃癌细胞的迁移和侵袭能力[43]。

　　3总结

　　胃癌的发生与转移是多种内外条件相互作用的结果。胃癌发生机制涉及细菌和病毒感染、不良饮食习惯、基因表观遗传异常、局部微环境失衡、血脂代谢异常等，其中基因表观遗传异常是导致胃癌发生的重要内源性因素，而幽门螺杆菌和EB病毒感染则是导致胃癌发生的重要外源性因素。胃癌转移机制涉及EMT、信号通路异常、基因表观遗传异常等。了解胃癌的发生与转移机制，可为临床早期诊断、治疗及预后评估提供理论依据。

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