[摘要]目的探讨人细胞色素P450家族成员3A5（cytochrome P450 family member 3A5,CYP3A5）编码基因变异对糖皮质激素的代谢影响以及与垂体前叶功能减退的关系。方法回顾性选取2021年3月青岛大学附属医院肾病科的一例病理类型为膜性肾病合并IgA肾病的肾病综合征患者的临床资料，并对该病进行文献复习。结果该患者给予常规剂量他克莫司治疗后，检测其他克莫司血药浓度异常增高，发现患者他克莫司代谢酶CYP3A5编码基因存在纯合突变，导致他克莫司蓄积。同时发现该患者垂体前叶功能减退，考虑患者垂体前叶功能减退与糖皮质激素蓄积并反馈抑制垂体前叶功能有关。经过调整糖皮质激素及他克莫司用量，监测患者甲功三项，指标均逐渐好转。结论CYP3A5基因多态性引起的CYP3A5代谢酶慢代谢型变异，会导致其代谢药物的蓄积，尤其是糖皮质激素，进而引起包括垂体前叶功能减退在内的一系列临床不良结局。

　　[关键词]人细胞色素P450家族成员3A5；基因多态性；糖皮质激素；垂体前叶功能减退

　　垂体前叶功能减退是由原发性或继发性原因引起垂体前叶激素分泌减少，常见的继发性原因有垂体缺血坏死（sheehan综合征）、下丘脑以及垂体肿瘤、感染、颅脑创伤、先天性垂体功能减退、头颈部放射治疗、自身免疫等。有文献报道了外源性糖皮质激素可以引起垂体-甲状腺轴、垂体-肾上腺轴、垂体-性腺轴功能减退，但未见有关于外源性糖皮质激素同时引起垂体-甲状腺轴、垂体-肾上腺轴、垂体-性腺轴功能减退的文献报道。人细胞色素P450家族成员3A5（cytochrome P450 family mem⁃ber 3A5,CYP3A5）是人体中一种重要的细胞色素P450酶，根据人群携带*3位点多态性将CYP3A5分为3种基因型，即快代谢型、中等代谢型、慢代谢型，其中慢代谢型容易出现药物代谢缓慢、药物蓄积、药物不良反应增加[1]。本研究旨在探讨一例CYP3A5代谢酶变异与垂体前叶功能减退患者的诊治过程，现报道如下。

　　1病例资料

　　回顾性选取2021年3月青岛大学附属医院肾病科的一例病理类型为膜性肾病合并IgA肾病的肾病综合征患者的临床资料。患者为男性，59岁，因“下肢水肿3年余，加重2个月”于2021年3月5日收入青岛大学附属医院。既往“脑血栓”病史10年，发现“高血压病”1年。入院查体：体质量75 kg，体温36.7℃,脉搏63次/min，呼吸16次/min，血压176/90 mmHg，发育正常，眼睑水肿，甲状腺无肿大，心肺无明显阳性体征，腹部膨隆，移动性浊音阳性，双下肢重度水肿，右下肢胫前皮肤充血、渗液、破溃。入院前2个月因下肢浮肿于当地医院查尿液分析：蛋白质3+，尿潜血2+，24 h尿蛋白定量6.43 g，血清白蛋白16.6 g/L，诊断为“肾病综合征”，肾穿刺病理诊断为Ⅱ期膜性肾病伴IgA肾病，给予甲泼尼龙（具体国药准字及规格不详）40 mg，1次/d，静滴，并对症治疗，出院后口服泼尼松（具体国药准字及规格不详）60 mg，1次/d，及其他对症治疗药物。患者因周身明显浮肿，于本院住院治疗。本研究经青岛大学附属医院伦理委员会批准（QYFYWZLL28608）。

　　2治疗方法及结果

　　患者入院后给予抗凝、抗感染、扩容、利尿消肿治疗，考虑其合并高血压病、冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）、陈旧性脑梗死，将足量醋酸泼尼龙片（国药准字H37020647；规格：5 mg）减量至15 mg/次，1次/d，并联合常规剂量他克莫司胶囊（国药准字H20094027；规格：0.5 mg）1.5 mg/次，2次/d，治疗肾病综合征（患者水肿消退后体质量65 kg）。他克莫司口服3 d后，监测患者他克莫司血药浓度达36.40 ng/mL，高于目标范围5~10 ng/mL，故停用他克莫司。因他克莫司主要通过肝酶CYP3A5及CYP3A4进行代谢，故行CYP3A5及CYP3A4基因检测，发现该患者CYP3A4未见异常，但CYP3A5编码基因为G/G型，属纯合突变，为慢代谢型，可导致其代谢底物他克莫司药物蓄积。患者他克莫司停用6 d后血药浓度降至3.8 ng/mL。除此之外，环磷酰胺也部分经过CYP3A5代谢，且无法监控血药浓度，环孢素A也经过CYP3A5代谢。因利妥昔单抗因费用昂贵患者无法接受，故选择继续使用他克莫司，从0.5 mg/次，1次/d，小剂量开始给药，并密切监测他克莫司血药浓度（见图1）。考虑糖皮质激素也部分经CYP3A5代谢，将醋酸泼尼龙片更换为甲泼尼龙片（国药准字H20020224；规格：4 mg）12 mg/次，1次/d，口服。

　　入院甲功三项提示游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine,FT3）1.43 pmol/L（参考值3.1~6.8 pmol/L），游离甲状腺素（free thyroxine,FT4）6.32 pmol/L（参考值12~22 pmol/L），促甲状腺激素（thyrotropin,TSH）0.039 mIU/L（参考值0.27~4.2 mIU/L），指标水平均低。皮质醇（8 am）108.8 nmol/L（参考值171~536 nmol/L），皮质醇（4 pm）53.38 nmol/L（参考值64~327 nmol/L），促肾上腺皮质激素（adrenocorti⁃cotropic hormone,ACTH）（8 am）9.1 pg/mL（参考值7.2~63.6 pg/mL），ACTH（4 pm）3.51 pg/mL（参考值7.2~63.6 pg/mL），皮质醇及ACTH水平均偏低，提示垂体-肾上腺轴功能降低。性激素：雌二醇<36.7 pmol/L（参考值40.37~161.48 pmol/L），泌乳素128.6 mIU/L（参考值73.35~411.28 mIU/L），促卵泡刺激素（follicle stimulating hormone,FSH）1.56 IU/L（参考值1.37~13.58 IU/L），促黄体生成素（luteinizing hor⁃mone,LH）9.49 IU/L（参考值0.57~12.07 IU/L），孕酮0.32 nmol/L（参考值0~4.452 nmol/L），睾酮7.83 nmol/L（参考值7.99~24.82 nmol/L）。患者垂体-甲状腺轴、垂体-肾上腺轴、垂体-性腺轴功能均减退，提示垂体前叶功能减退。经醋酸泼尼龙减量后，后续监测甲功三项逐渐好转。

　　3讨论

　　垂体前叶功能减退常见的继发性原因包括垂体腺瘤或其他垂体疾病、颅内手术或放疗、某些遗传性疾病等。细胞色素酶P450系统中CYP3A5的编码基因常出现变异，最常见的突变是第3内含子内22893位存在6986 A→G的突变（rs776746），使得mRNA剪切位点发生改变，导致CYP3A5蛋白表达受阻，酶活性发生变化从而影响代谢速率。根据CYP3A5*3的表型不同，分为快代谢型、中等代谢型、慢代谢型，其中慢代谢型患者会出现代谢底物如他克莫司代谢缓慢、血药浓度升高[1]。

　　糖皮质激素主要经CYP3A4和CYP3A5代谢，CYP3A5酶慢代谢型患者可引起糖皮质激素的蓄积。本文报道的患者入院前3个月在外院诊断为肾病综合征，并开始服用足量醋酸泼尼龙片，且该患者CYP3A5酶为慢代谢型，因此推测该患者存在外源性糖皮质激素蓄积。有研究报道，注射皮质醇引起血清皮质醇浓度的轻度升高（约32%）时，即会使脉动性TSH分泌减少50%[2-3]，体外研究表明，这种抑制作用可能是通过直接影响垂体来介导的[4-6]。提示糖皮质激素可以抑制垂体-甲状腺轴。另有研究表明，糖皮质激素暴露可显著降低患者总睾酮水平和游离睾酮水平，停用糖皮质激素后，相关激素水平可恢复到正常[7-8]。上述研究表明，糖皮质激素可抑制垂体-甲状腺轴、垂体-性腺轴及垂体-肾上腺轴[9-10]，但外源性糖皮质激素引起以上3个轴均出现抑制从而导致垂体前叶功能减退的病例目前未见报道。本报道中的患者，因为存在皮肤感染，入院后将糖皮质激素由足量强的松减量至小剂量服用，在发现为CYP3A5酶为慢代谢型后，及时调整为甲泼尼龙小剂量口服，此后监测甲功三项逐渐好转，也进一步确证了外源性糖皮质激素对垂体-甲状腺轴的抑制作用。

　　据文献报道，CYP3A5在人群的突变率高达72.17%[11-12]。糖皮质激素为临床常用药物，在CYP3A5*3慢代谢型患者容易发生药物蓄积，如本例患者即发生了垂体前叶功能减退，经过及时药物调整，患者病情好转，因此及时识别这一类患者值得引起临床重视。

　　综上所述，本研究回顾了一例CYP3A5代谢酶变异与垂体前叶功能减退患者诊治过程，患者预后较好，也为相关病例诊治提供了思路。

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