[摘要]目的分析胸腔灌注重组人血管内皮抑制素注射液联合信迪利单抗治疗非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）恶性胸腔积液（malignant pleural effusion,MPE）的临床疗效。方法回顾性选取2021年3月—2023年6月新沂市中医医院收治的60例NSCLC合并MPE患者的临床资料，按照不同治疗方法分为对照组（24例）与治疗组（36例）。对照组采用重组人血管内皮抑制素注射液胸腔灌注治疗，治疗组在对照组的基础上联合信迪利单抗治疗。比较客观缓解率、疾病控制率、卡氏评分（Karnofsky Performance Status,KPS）、不良反应、无进展生存期及胸腔积液中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）水平。结果两组客观缓解率、疾病控制率、不良反应率及无进展生存期比较，差异无统计学意义（P均>0.05）。治疗组完全缓解率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，治疗组KPS评分为（75.23±8.11）分，高于对照组的（70.43±7.67）分，差异有统计学意义（t=2.294，P<0.05）。治疗后，治疗组胸腔积液VEGF水平低于对照组，差异有统计学意义（P均<0.05）。结论胸腔内灌注重组人血管内皮抑制素注射液联合信迪利单抗治疗NSCLC所致MPE的效果明显，可减少胸腔积液量及VEGF表达水平，改善生活质量。

　　[关键词]非小细胞肺癌；恶性胸腔积液；重组人血管内皮抑制素；信迪利单抗

　　肺癌是当今全球癌症致死的主要原因之一，约40%的终末期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）可造成恶性胸腔积液（malignant pleural effusion,MPE）[1-2]。合并MPE的肺癌患者往往预后较差[3]。目前治疗MPE的方法较多，主要方式为胸腔直接灌注化疗药物，但该治疗方法通常伴有严重的不良反应[4]。抗血管生成治疗已明确作为肿瘤治疗领域的一种有效策略[5]，重组人血管内皮抑制素可以阻遏恶性肿瘤血管生成[6]。研究发现，使用该药物胸腔内灌注可以有效减少恶性胸腔积液的产生，改善患者的生活质量[7]。免疫治疗药物信迪利单抗在晚期恶性肿瘤患者治疗方面效果明显[8]。研究发现免疫治疗联合抗血管生成治疗能提升晚期NSCLC患者预后[5]。因此，本研究旨在分析重组人血管内皮抑制素联合信迪利单抗治疗NSCLC合并MPE患者的临床疗效与安全，现报道如下。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料

　　回顾性选取2021年3月—2023年6月新沂市中医医院收治的60例NSCLC合并MPE患者的临床资料，按照不同治疗方法分为对照组（24例）与治疗组（36例）。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P均>0.05），具有可比性。见表1。本研究经新沂市中医医院伦理委员会批准（SL2024001）。

　　1.2纳入与排除标准

　　纳入标准：确诊为局部晚期或者转移性NSCLC；通过B超和计算机断层扫描发现中等至大量胸腔积液；既往接受规范化疗，并且在3周内未接受过化疗；诊断存在MPE的组织学或细胞学证据；美国东部肿瘤协作组体能状态评分（Eastern Co⁃operative Oncology Group,ECOG）≤2分，预估生存时间超过3个月；血液检查、肝肾功能检查正常，心脏功能正常；1个月内无重大手术及创伤病史。

　　排除标准：存在无法控制的脑转移或颅内高压者；存在出血风险者；存在严重心、肺、肝、肾功能不全者；依从性差者；存在精神疾病，痴呆或癫痫者；对研究药物存在过敏反应者；肺癌驱动基因突变，已经或即将口服靶向药物者；严重的活动性感染者。

　　1.3治疗

　　对照组接受重组人血管内皮抑制素注射液（国药准字S20050088；规格：3 mL∶15 mg）胸膜腔（90 mg/18 mL）给药。B超引导下使用弯型胸腔穿刺引流导管（8.5FR）行胸腔闭式引流，连接引流袋，24 h引流量<50 mL开始胸腔灌注。在应用重组人血管内皮抑制素之前，胸腔内注射20 mL生理盐水和10 mg地塞米松磷酸钠注射液（国药准字H41021924；规格：1 mL∶5 mg）。闭管后嘱患者在注射3 h内每15分钟进行1次体位变换。24 h后开放引流，在第4天重复给药。

　　治疗组在重组人血管内皮抑制素灌入胸膜腔治疗基础上加用信迪利单抗注射液（国药准字S20180016；规格：10 mL∶100 mg）静脉滴注，200 mg/次，21 d为一个周期。研究期间进行血常规、肝肾功能和甲状腺功能检查。信迪利单抗治疗3个周期后开始胸部CT扫描和B超检查评估疗效。

　　两组均用重组人血管内皮抑制素胸膜腔灌入2次，治疗组信迪利单抗应用24个月，21 d为1周期。

　　1.4观察指标

　　①短期疗效。胸腔积液治疗效果的评价标准参考沿用世界卫生组织实体瘤疗效标准1.1（Re⁃sponse Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1,RECIST 1.1）[9]，具体如下：完全缓解（complete remis⁃sion,CR）为消失4周以上；部分缓解（partial remis⁃sion,PR）为减少≥50%，持续4周以上；病情稳定（stable disease,SD）为减少<50%或增多<25%；疾病进展（progressive disease,PD）为增多≥25%，并伴有其他疾病进展迹象。总体客观缓解率（overall re⁃sponse rate,ORR）=CR+PR。疾病控制率（disease control rate,DCR）=CR+PR+SD。

　　②机体功能状态。使用卡氏评分（Karnofsk Performance Status,KPS）评价患者机体功能状态变化情况，评分范围0~100分，评分越高，健康体能状况越好。

　　③胸腔积液内血管内皮生长因子（vascular en⁃dothelial growth factor,VEGF）表达水平。抽取患者胸腔积液，离心处理后分离上清液，以酶联免疫吸附法检测治疗前、治疗后14、28 d胸腔积液VEGF表达水平。

　　④不良反应。比较两组患者不良反应出现情况，包括皮疹、甲状腺功能减退、肺炎、肝功能异常、疲乏。

　　⑤无进展生存期。比较两组无进展生存期（progression-free survival,PFS）。PFS表示首次观察到胸水增加>25%或患者死亡的时间。

　　1.5统计方法

　　采用SPSS 26.0统计学软件处理数据，KPS评分、VEGF水平、PFS为计量资料，经Shapiro-Wilk检验满足正态分布，以(±s）表示，组间比较行两独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验，不同时间点数据比较采用重复测量方差分析。短期疗效、不良反应为计数资料，以例数（n）和率（%）表示，组间比较行χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1两组患者短期疗效比较

　　治疗组ORR（77.78%）和DCR（88.89%）高于对照组（62.50%和83.33%），差异无统计学意义（P均>0.05）。治疗组CR高于对照组，差异有统计学意义（P均<0.05）。见表2。

　　2.2两组患者KPS评分比较

　　治疗前，两组患者KPS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组KPS评分均高于治疗前，且治疗组高于对照组，差异有统计学意义（P均<0.05）。见表3。

　　2.3两组患者胸腔积液VEGF水平比较

　　治疗后，两组胸腔积液VEGF水平较治疗前降低，差异有统计学意义（P均<0.05）。治疗组胸腔积液VEGF水平低于对照组，差异有统计学意义（P均<0.05）。见表4。

　　2.4两组患者不良反应发生率比较

　　两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

　　2.5两组患者PFS比较

　　治疗组PFS为（12.75±6.42）个月，长于对照组的（11.69±7.04）个月，但两组比较，差异无统计学意义（t=0.472，P=0.640）。

　　3讨论

　　MPE由胸膜癌或恶性肿瘤转移引起的淋巴回流受阻以及胸膜和肿瘤血管通透性增加共同形成，严重影响患者生活质量[10-11]。当前局部治疗和胸腔积液引流仍是首选治疗方案[12]。

　　据报道，VEGF可能是NSCLC患者发生MPE的关键病理因素之一[13-14]。重组人血管内皮抑制素可通过抑制内皮细胞迁移和肿瘤血管新生及降低肿瘤新生血管通透性减少积液的产生[15-16]。临床研究显示，与单用洛铂相比，洛铂与重组人血管内皮抑制素联合灌注胸腔可以更有效地减少MPE积液量、改善患者生活质量[17]。然而，伴有MPE的肺癌患者通常预后较差[18]，因此需要综合治疗。

　　近年来，免疫治疗让晚期NSCLC的治疗迎来巨变[19]。信迪利单抗是由人源化技术制成的针对程序性死亡受体-1的单克隆抗体，已获批用于晚期NSCLC一线治疗[20]。然而关于免疫检查点抑制剂对肺癌MPE影响的III期临床试验数据尚不充分。

　　本研究中两组ORR和DCR比较，差异无统计学意义（P均>0.05），值得注意的是治疗组的CR较对照组高（P<0.05），这说明治疗组在完全缓解率方面获益更大，李小勤等[21]使用信迪利单抗联合铂类化疗药物治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液患者，其ORR和DCR均高于化疗组（P均<0.05），这与本文研究数据并不一致，但是生活质量改善情况与本文结果一致，推测可能重组人血管内皮抑制素在胸腔积液控制过程中起到的作用更突出。此外，相关研究表明，重组人血管内皮抑制素胸腔灌注比单用化疗药物胸腔灌注PFS明显延长（P<0.05）[22]，但本研究发现，两组PFS比较，差异无统计学意义（P>0.05），推测可能由样本量偏少导致。

　　本研究中，治疗后14、28 d两组胸腔积液VEGF水平较治疗前均降低（P均<0.05）。这与郑文慧等[23]应用重组人血管内皮抑制素胸腔灌注治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的研究结果一致，显示重组人血管内皮抑制素注射液协同免疫治疗能够有效、快速地控制MPE增长，可抑制胸腔积液中VEGF表达、抑制肿瘤新生血管形成，以及改善MPE中的免疫抑制，协同发挥作用。在药物不良反应方面，对照组相对较少，程度更轻，但两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

　　综上所述，经胸腔灌注重组人血管内皮抑制素联合信迪利单抗治疗晚期NSCLC伴MPE的疗效好，有效缓解临床症状，未增加不良反应发生风险。

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