[摘要]目的评估利奈唑胺辅助治疗广泛耐药结核病患者的治疗效果及安全性。方法非随机选取2021年7月—2023年12月贵阳市公共卫生救治中心收治的366例广泛耐药结核病患者为研究对象，根据治疗方法分为两组。198例患者单纯接受标准化四联化疗方案治疗作为对照组，168例患者在对照组基础上加入利奈唑胺辅助治疗作为观察组。比较两组患者临床症状改善时间、炎性因子指标以及不良反应发生情况。结果观察组的空洞闭合时间、痰培养转阴时间、抗酸染色涂片阴性时间、病灶吸收缩小时间均低于对照组，差异有统计学意义（P均<0.05）。观察组的炎性因子指标水平优于对照组，差异有统计学意义（P均<0.05）。观察组不良反应总发生率为19.05%（32/168），高于对照组的17.17%（34/198），但差异无统计学意义(χ2=0.565，P>0.05）。结论利奈唑胺辅助治疗在广泛耐药结核病治疗中发挥重要作用，可缩短临床症状改善时间，降低炎症反应且安全性较好。

　　[关键词]利奈唑胺；广泛耐药；结核病；治疗效果；安全性

　　结核病（tuberculosis,TB）是由结核分枝杆菌引起的一种慢性传染病。随着抗生素的大量使用，广泛耐药结核病（extensively drug-resistant tuberculo⁃sis,XDR-TB）的发病率显著上升，约占TB总数的5%[1]。XDR-TB不仅对多种一线抗结核药物产生耐药性，还对至少3种二线药物显示出耐药性，这使得治疗方案的选择及治疗效果受到极大限制，且治疗成本昂贵，治疗周期长，患者遵从性差，导致不良反应风险升高[2]。利奈唑胺作为一种恶唑烷酮类抗菌药物，已被证实对多种耐药结核分枝杆菌具有良好的活性。利奈唑胺能通过抑制细菌的呼吸链酶，阻断其能量合成，从而抑制细菌生长[3]。因此，本研究旨在探讨在标准化四联化疗方案基础上加入利奈唑胺辅助治疗的治疗效果及安全性，为XDR-TB的综合治疗策略提供更多的科学依据，现报道如下。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料

　　非随机选取2021年7月—2023年12月贵阳市公共卫生救治中心收治的366例广泛耐药结核病患者为研究对象，根据治疗方法分为两组。198例患者单纯接受标准化四联化疗方案治疗作为对照组，168例患者在对照组基础上加入利奈唑胺辅助治疗作为观察组。对照组中男124例，女74例；年龄25-70岁，平均（48.112±9.06）岁；病程1~7年，平均（3.87±0.77）年；合并结核性脑膜炎14例。观察组中男117例，女51例；年龄27~68岁，平均（46.84±8.55）岁；病程1~6年，平均（3.66±0.69）年；合并结核性脑膜炎10例。两组患者的一般资料对比，差异无统计学意义（P均>0.05），具有可比性。本研究经贵阳市公共卫生救治中心伦理委员会审核批准（GUYA2023-12-09）。

　　1.2纳入与排除标准

　　纳入标准：参考《中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识（2019年版）》[4]确诊为XDR-TB，即患者对异烟肼、利福平这2种一线抗结核药物中的至少1种，以及氟喹诺酮类、注射用二线药物在内的至少3种二线抗结核药物产生耐药；年龄≥18岁。

　　排除标准：孕妇或哺乳期妇女；有严重并发症者，如严重心脏病、肝病、肾病等；对利奈唑胺或研究中使用的其他药物成分过敏者。

　　1.3方法

　　对照组接受标准化四联化疗方案治疗。总疗程18个月，包括强化期6个月：每日使用0.1 g的盐酸左氧氟沙星胶囊（国药准字H20073876；规格：0.1 g×24粒），1次/d；口服富马酸贝达喹啉片（国药准字H20213922；规格：100 mg×24片），前2周400 mg/次，1次/d，2周后改为200 mg/次，3次/周；口服的氯法齐明软胶囊（国药准字H32021093；规格：50 mg）100 mg，1次/d，3次/d；一次口服0.2 g的丙硫异烟胺（国药准字H14022093；规格：0.1 g）；口服1.5 g吡嗪酰胺（国药准字H65020045；规格：0.25 g），1次/d；肌内注射阿米卡星（国药准字H65020060；规格：2 mL∶0.2 g），0.4 g/次，1次/d。继续期12个月：每日使用0.1 g的左氧氟沙星、0.1 g的氯法齐明、0.1 g的丙硫异烟胺以及0.5 g的吡嗪酰胺，均为1次/d。

　　观察组在对照组基础上加入利奈唑胺辅助治疗：利奈唑胺片（国药准字H20193364；规格：0.6 g）。初始用药剂量为起始剂量为600 mg，2次/d。治疗过程中，注意保护患者的肝功能，并根据患者对药物的耐受性调整剂量，最低降至600 mg/d。遵循WHO耐药结核病治疗指南[5]，两组患者均将经历8个月的强化治疗阶段和12个月的巩固治疗阶段，总计20个月的治疗期。

　　1.4观察指标

　　临床症状改善时间：包括空洞闭合时间、痰培养转阴时间、抗酸染色涂片阴性时间、病灶吸收缩小时间。其中空洞闭合时间通过胸部X光进行检查与评估。痰培养转阴时间：在治疗后3、6、12、20个月，收集患者的痰液样本进行微生物培养，监测结核分枝杆菌的存在与否；如果连续60 d以上均为阴性，则认为是痰菌阴转。抗酸染色涂片阴性时间：通过对患者痰液样本进行抗酸染色，观察在显微镜下是否能够检测到抗酸杆菌。病灶吸收缩小时间：在治疗后3、6、12、20个月利用胸部X光进行监测。

　　炎性因子指标：包括总抗氧化状态（total anti⁃oxidant status,TAS）、总氧化状态（total oxidation state,TOS）、对氧化脂蛋白酶1（paraoxonase1,PON1）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素2（interleukin 2,IL-2）以及C反应蛋白（C-reactive protein,CRP）。抽取患者空腹静脉血5 mL进行离心处理（转速3 000 r/min，10 min)获得血清，测定上述指标水平。其中，TAS和TOS使用光谱光度计法，通过测定样本在特定波长下的吸收强度计算出总抗氧化能力与总氧化水平；PON1采用分光光度法检测；TNF-α、IL-2、CRP通过酶联免疫吸附测定来测量。

　　不良反应发生情况：记录患者在治疗期间出现食欲降低、恶心呕吐、头晕头痛等不良反应总发生次数。

　　1.5统计方法

　　采用SPSS 20.0统计学软件处理数据，临床症状改善时间、炎性因子指标为计量资料，且经Shapiro-Wilk检验符合正态分布，以(±s）表示，组间比较行两独立样本t检验，组内比较行配对样本t检验；不良反应发生情况为计数资料，以例数（n）和率（%）表示，组间比较行χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1两组患者临床症状改善时间对比

　　观察组的空洞闭合时间、痰培养转阴时间、抗酸染色涂片阴性时间、病灶吸收缩小时间均低于对照组，差异有统计学意义（P均<0.05）。见表1。

　　2.2两组患者炎性因子指标对比

　　观察组的TAS、PON1均高于对照组，TOS、TNF-α、IL-2、CRP均低于对照组，差异有统计学意义（P均<0.05）。见表2。

　　2.3两组患者不良反应发生情况对比

　　观察组不良反应总发生率为19.05%，高于对照组的17.17%，但差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

　　3讨论

　　TB是一种在临床上广泛见到的慢性感染性疾病，主要通过细菌感染引起，该细菌主要通过呼吸道传播[6]。临床治疗通常依赖于药物，但结核分枝杆菌的高耐药性使得患者对多种药物表现出抗性，这显著提高了治疗的复杂性。XDR-TB即广泛耐药结核病，特征为结核杆菌对至少1种一线抗结核药物（如异烟肼、利福平）与任意氟喹诺酮类（如莫西沙星、左氧氟沙星），以及至少1种二线注射用药物（如卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素）表现耐药性[7]。根据世界卫生组织的数据，XDR-TB的患病率估计为3.6%。在这一背景下，我国作为全球27个耐药结核病高发国家之一，年新确诊肺结核病例约为56万；其中，耐多药情况的报告数量达到12万例[8]。XDR-TB的发展标志着一种全球性的公共卫生挑战，涉及到对已有抗结核药物耐药性的进一步扩展，严重限制了治疗选项。XDR-TB患者主要会出现持续的咳嗽、咳血、低热、夜间出汗、体质量下降及乏力等典型结核病症状；由于广泛的药物耐药性，这些症状在传统治疗下持续存在或加重[9]。XDR-TB与多种因素有关，主要包括不规范的抗结核治疗、治疗不完整、药物供应中断以及抗结核药物的不当使用等；这些因素导致结核分枝杆菌株的自然变异选择，从而发展出对多种药物的耐药性。

　　利奈唑胺是一种氧代唑啉酮类抗生素，主要通过抑制细菌的50S亚基，干扰蛋白质合成过程，从而阻止细菌生长和繁殖[10]。利奈唑胺展现出对结核分枝杆菌的显著致死能力，通过结合到核糖体的SOS亚基上，阻断70S起始复合物的形成，从而在细菌生长初期阻止mRNA与核糖体的结合和蛋白质的合成，导致结核分枝杆菌的死亡[11]。利奈唑胺对于一些已经对传统抗结核药物表现出耐药性的结核分枝杆菌仍然保持有效性，因此在广泛耐药结核病的治疗中起重要作用。有研究表明，利奈唑胺对于结核分枝杆菌具有显著的杀灭效果，具备较低的防突变浓度和较大的药物血浆浓度时间曲线下面积，这些特性表明其在产生耐药性方面的可能性相对较低[12]。研究者通过体外抗菌实验发现，利奈唑胺展现了针对多种结核杆菌株（大约84种）的显著抗菌能力，其最低抑菌浓度介于0.13~0.05μg/mL[13]。这种强效的抗菌活性不仅适用于耐药和敏感菌株，而且伴随着较低的耐药发展风险。本研究结果显示：在临床症状改善时间方面，观察组的空洞闭合时间、痰培养转阴时间、抗酸染色涂片阴性时间、病灶吸收缩小时间均低于对照组（P均<0.05）。与周长飞等[14]的研究结果相同，在加入利奈唑胺治疗后，空洞闭合时间、痰培养转阴时间、抗酸染色涂片阴性时间以及病灶吸收缩小时间显著低于对照组（P均<0.05）。因为利奈唑胺能通过抑制细菌的50S亚单位，干扰蛋白质合成，从而有效抑制广泛耐药结核分枝杆菌的生长和繁殖。与传统四联化疗方案相结合，利奈唑胺能够提供一个更广泛的抗菌谱，尤其是对那些已经表现出对常规一线和二线抗结核药物耐药的菌株。在炎性因子指标方面，观察组的TAS、PON1均高于对照组，TOS、TNF-α、IL-2、CRP均低于对照组（P均<0.05）。反映了利奈唑胺能通过增强机体的免疫应答和调节氧化应激反应，从而加强抗结核治疗的效果。观察组发生食欲降低、恶心呕吐、头晕头痛等不良反应的概率为19.05%，高于对照组的17.17%，但差异无统计学意义（P>0.05）。表明在适当监测和剂量调整下利奈唑胺的辅助治疗在安全性方面是可接受的。

　　综上所述，利奈唑胺辅助治疗在XDR-TB治疗中发挥重要作用，可缩短临床症状改善时间，降低炎症反应且安全性较好。

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