【摘要】子宫内膜异位症（EMs）是一种慢性、雌激素依赖的炎性疾病，以子宫外异常部位子宫内膜样组织的生长为特征，引起患者慢性盆腔疼痛、痛经、不孕等，严重危害育龄期女性健康及生育力。近年来其发病率有明显上升趋势。目前EMs的具体发病机制仍是妇产科学界研究的热点，本文综述了其发病机制及诊断治疗相关内容的研究进展，以期对该病有更深入的了解。

　　【关键词】子宫内膜异位症发病机制诊断治疗生育力

　　子宫内膜异位症（EMs）是具有活性的子宫内膜生长于子宫腔以外区域并引起相关病变与症状的一种疾病。据不完全统计，影响着全世界约10%~15%的育龄期女性。在组织学上，EMs虽为良性病变，异位的子宫内膜却具有类瘤样广泛种植、生长、浸润，与周围组织形成纤维粘连及易复发的特性[1]。根据内膜异位部位不同，可以分为卵巢型（OEM）、膜型、深部浸润型以及其他部位内膜异位，卵巢是最易受异位内膜侵犯的部位[2]。

　　EMs在妇科疾病中较常见，是一种进行性加重的慢性、雌激素依赖的炎症性疾病，严重影响育龄期女性卵巢储备功能及生育能力。其诊断通常基于症状并结合相关影像学表现，但是由于EMs的临床表现形式和症状的严重程度不尽相同，最终确诊仍需通过手术，这导致对大部分内异女性的诊断出现延迟，更严重地影响了EMs患者的生活质量和心理状况，增加了相关人群罹患慢性心血管疾病、免疫性疾病的风险[3-5]，增加了社会医疗成本。因此，对EMs的开展研究与分析，能指导临床医生更好地开展诊治，实现早期诊断、干预，控制。延缓疾病进展，减轻EMs患者痛苦。

　　1流行病学研究

　　近年来，EMs的发病率有逐年增加的趋势。但是由于其生物学行为至今尚不明确、发病因素复杂、临床症状差异大、尚无明确的诊断指标、研究时选择合适的对照组具有一定的困难，无法开展大规模研究，从而导致我国目前尚缺乏对该病确切的发病率和流行病学数据，对其研究落后于其他疾病。近年来，为分析EMs与其他病理因素的关系，国内外学者对EMs发病特点及相关危险因素进行了大量的研究，对发病机制的探索、识别危险人群的思考作出了巨大努力。

　　EMs是一种遗传性疾病，多种因素在EMs的形成和发展过程中发挥了重要作用，包括遗传特征、环境污染物、炎症活动、激素活性和免疫因素。一些高危因素，如生殖道梗阻、EMs家族史、月经初潮过早、激素治疗等多种因素也与EMs的发生密切相关。

　　2发病机制

　　EMs是一种复杂的、多因素的良性疾病，涉及激素、免疫、遗传和环境等因素，尽管研究了数十年，EMs的病因和发病机制至今仍未完全阐明，EMs是一种异质性疾病，包括深部形式和浅表形式每种表现都有其不同的病因。现存的主流理论有以下几个。

　　2.1经血逆流理论

　　1927年Sampson[6]提出月经期间子宫内膜脱落细胞和碎片可随经血逆流，经输卵管进入盆腔。EMs在腹膜、浆膜和卵巢表面的表面病变可以用这一理论来解释。但并非所有女性都会发生EMs。它也不能解释一些青春期前女性、子宫内膜异位的发生。显然，一定还有其他因素也在发病机制中起作用。

　　2.2化生理论

　　19世纪著名病理学家Meyer提出胚胎期具有高度化生潜能的体腔上皮分化来的组织在受到持续激素或免疫及慢性炎症的反复刺激后转化为子宫内膜样组织[7]。没有子宫的苗勒管发育不全综合征患者EMs的发生可以用这个理论来解释，这也就可以解释青春期前女性EMs的发生。

　　2.3诱导学说

　　未分化的腹膜组织在内源性生物化学因素诱导下，可发展成为子宫内膜组织，种植的内膜可以释放化学物质诱导未分化的间充质形成子宫内膜异位组织，此为诱导学说[8]。

　　2.4胚胎残余理论

　　在19世纪晚期，Von Recklinghausen提出了胚胎残余理论，提出了EMs的激活来自胚胎发生缺陷，残留的胚胎中肾管或米勒氏管持续存在并受雌激素的影响，后来就发展为盆腔子EMs症[9-10]。这种机制可能解释了直肠-阴道间隔的EMs[11]。

　　2.5淋巴和血管转移理论

　　有学者在光镜下看到了脉管内的异位子宫内膜组织，由此提出了淋巴管和血管转移理论：子宫内膜细胞通过淋巴管和血管传播，并解释了骨盆外如肺。胸膜和肾以及其他远处如骨骼肌。外周神经和大脑等部位子宫内膜异位症的发展[12-13]。

　　2.6内分泌失调理论

　　EMs好发于育龄期女性，而少见于绝经后的女性，其中类固醇激素在EMs的发生发展中发挥了重要作用。雌激素是子宫内膜增生的驱动因素，异位内膜对雌激素的反应性增强促进内异症的发生发展。本身孕激素对于抵消雌激素在正常在位内膜的增殖而发挥作用，EMs女性在位子宫内膜分泌期呈持续增殖，说明孕激素抵抗在EMs发展中也起到重要的一环。由此推断相关微量元素、二恶英等生物化学因素可能通过干扰类固醇激素的分泌，从而对EMs的发生和发展产生重要的影响，此点也得到了相关实验研究证实[14]。

　　2.7氧化应激与炎症

　　氧化应激（OS）是指体内氧化与抗氧化作用失衡，活性氧（ROS）堆积和抗氧化剂减少或缺失导致蛋白质、脂肪和DNA的氧化损伤，细胞氧化损伤又会进一步加速OS的产生，促进炎症细胞的浸润，形成一个恶性循环。巨噬细胞是一种多功能的固有免疫细胞，可以合成和释放多种细胞因子和生长因子，在炎症与组织修复中起着核心作用[15]。Murphy等[16]研究认为氧化应激或与EMs的发生相关，活化的巨噬细胞可促进氧化应激的发生，并产生大量过氧化物。过氧化的相关分解产物进一步激发抗原-抗体反应，募集和活化更多的巨噬细胞，导致红细胞、子宫内膜和腹膜细胞等的持续氧化损伤[17]。在健康女性中，自然杀伤细胞、巨噬细胞等能够消除子宫内膜碎片，但这种清除机制在EMs中似乎效率低下。在EMs的背景下，巨噬细胞吞噬能力的降低可能使月经碎片逃避免疫监测，高活化水平的巨噬细胞通过诱导免疫耐受和促进血管增殖来促进异位子宫内膜组织的存活。

　　2.8免疫功能紊乱

　　免疫功能紊乱与EMs发生及发展密切相关，自身免疫性疾病在EMs患者中更为多见，免疫系统的缺陷被认为是部分患有EMs女性的基础[18]。EMs可能是由于免疫系统在免疫细胞募集、细胞黏附，上调的炎性过程和正常免疫监测方面的改变所致，这些改变可促进子宫内膜异位病变的植入和生长[19]。

　　2.9基因

　　EMs有一定的家族聚集性及遗传倾向，遗传多态性可能是子宫内膜异位发病的一个重要因素。EMs病人一级亲属的发病风险是无家族史的7倍[8]。研究表明子宫内膜异位发病可能与解毒代谢基因、雌孕激素受体、免疫系统相关基因密切关联[20]。近年来，一些学者也试图通过利用基因芯片来识别该病的相关基因。

　　2.10干细胞相关理论

　　在狒狒模型中观察到在盆腔植入含有丰富干细胞的子宫内膜基底层可在100%的动物中诱导出EMs[21]。干细胞本身具有自我更新和多种分化能力，这说明了干细胞可能参与子宫内膜异位沉积的形成，EMs患者可能比正常健康女性脱落更多富含干细胞的内膜碎片，逆行月经为这些干细胞的传输创造了条件，这些干细胞还可能通过淋巴或血管播散到异地，这也就对部分骨骼来源干细胞参与了EMs的发生发展做出了解释[22]。

　　尽管经血逆流理论最广为接受，并且确实解释了子宫内膜细胞的广泛传播，我国北京协和医院郎景和教授“在位内膜决定论”假说的提出也在EMs的研究中起到了深远的作用[23]，郎教授同时认为子宫内膜需通过黏附、侵袭和血管形成，即“3A”程序才能形成异位病灶。但是到目前为止，异位子宫内膜的来源至今未阐明，尚无某一种发病机制理论学说能够解释涵盖多种表现形式的EMs。

　　3临床表现及诊断研究

　　EMs病变主要位于子宫骶韧带、卵巢和直肠子宫陷凹而引发痛经、性交疼痛，周期性和非周期性的盆腔疼痛、月经异常、不孕。最常见的症状是痛经，虽然不具有预测性，但是高度显示EMs的严重程度。在少数情况下，异位子宫内膜细胞也可植入膀胱壁和肠壁而引起大便困难或疼痛。小便疼痛，严重时在月经期间引起血尿或黑便[24]。目前研究表明，在EMs出现首发症状到最终明确诊断可能平均需要7~11年时间[25]，现阶段，早期预测和诊断EMs的发生发展环节是相对薄弱的。一些相关临床检查如妇科触诊，借鉴参考CA125等指标等有助于本病的诊断和治疗。经阴道或经直肠超声或核磁共振成像（MRI）在诊断EMs更有临床意义。但是最终确诊仍需通过诊断性腹腔镜，根据现有的数据，腹腔镜和组织学被认为是EMs诊断的金标准。EMs的诊断和治疗在世界各地差异很大，导致诊断延迟和治疗管理的不理想。

　　4临床治疗研究

　　EMs的治疗，包括期待、药物及手术治疗，手术治疗加药物治疗仍是治疗EMs中的根本方式，手术方式应根据年龄、症状、病变部位进行个体化选择[26]。最近的一项分析发现，与手术相比，接受内科治疗的患者的疼痛缓解没有任何差异[27]。手术在缓解症状及改善生育能力方面有不可取代的优势，但相关研究表明，保留生育功能的手术术后5年复发率可高达40%~50%[28]，内异囊肿本身造成的卵巢组织的毁损以及反复的手术操作可能导致不可逆的卵巢功能衰退，所以对有生育要求的EMs患者来说，必须权衡术后复发和卵巢储备功能潜在下降的风险。腹腔镜手术有时并不能完全切除病灶，术后对于疼痛的长期管理或对于残余病灶复发的抑制，药物治疗通常作为第一选择，主要药物包括非甾体类抗炎药、口服避孕药、孕激素、雄激素衍生物以及促性腺激素释放激素类似物[4]。

　　长期以来，激素一直被用于治疗EMs[29]，目标是通过激素改变月经期，以诱发假性妊娠、假性绝经或阻止排卵，例如孕激素、GnRH-a类似物，以及过去使用的达那唑。近年来，基因治疗及干细胞治疗也成为一种极有前景的治疗EMs的替代方法，但相关体外试验的适用性和安全性还需要进一步研究和探讨，以适应更好地临床应用[30]。研究表明EMs患者有更高的压力、抑郁、焦虑倾向，更易罹患心理疾病，因此，除了改善相关生活方式[31]和饮食习惯外，寻求必要的心理干预和认知疗法以改善患者的生理-情绪状况也是有一定帮助的[32-33]。

　　5 EMs与生育力

　　不孕症常与EMs有关。据估计，一般人群中EMs的患病率为2%~10%，而不孕女性的患病率高达50%[34]。EMs的严重程度或发生部位与不孕之间没有明确的联系[35]。EMs导致不孕的机制可能是病理生理及社会心理等多因素共同作用的结果，盆腔解剖结构改变进一步引起输卵管结构功能异常。卵巢功能下降和排卵功能障碍[36]，激素水平紊乱、盆腔微环境改变导致子宫内膜容受性降低，精子吞噬作用，胚胎毒性作用，干扰受精、着床、胎盘形成以及早期胚胎发育。性交不适致使性交频率减少等等原因，目前学者们也在极力探索EMs早期诊断的无创性生物学标记，试图通过早期诊断，减少对女性生殖健康的损害[37-38]。由于不孕不育，许多患有EMs的女性使用辅助生殖技术受孕，这本身可能增加不良妊娠结局的风险，在辅助生殖的过程中，EMs患者较其他不孕患者妊娠结局也相对较差[39]。

　　此外，进一步研究表明EMs患者还与多种妊娠不良结局相关，如早产，胎盘早剥、剖宫产和死胎[40-43]。妊娠期高血压、先兆子痫、前置胎盘等不良妊娠结局风险也相对增加[44-47]。目前，尚未解决的关键问题是如何治疗不孕患者的EMs，尤其是确定是否接受手术治疗或辅助生殖技术的时机。

　　6小结与展望

　　我国约有10％~15％的育龄女性患有EMs[48]。EMs虽不是一种威胁生命的疾病，但是对于有症状的女性，早期诊断至关重要，因为它几乎可能引起所有妇科主诉。复杂的临床病理机制导致其虽是一种良性疾病，却是一种难以实现早期诊断和治疗且治疗方式单一的疾病，现有的治疗手段多不过是为了缓解疼痛或恢复生育能力。EMs的流行病学研究也受到多种定义、诊断技术以及无特异性相关预测指标的掣肘。随着对疾病的关注探讨，以及诊断技术的发展，希望未来能为EMs提供预防策略、诊断方式、治疗方案方面的创造性意见。

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