[摘要]弥漫性轴索损伤是指由于脑组织在瞬时外力作用下经历加速、减速和旋转等运动，导致轴索出现扭曲、拉伸及断裂等病理改变，最终表现为原发及继发性神经功能缺损的症状。其损伤机制尚未明确，因此了解与弥漫性轴索损伤相关的信号通路对于深入理解其发病机制及探索可能的治疗靶点和时间窗具有重要的现实意义。本综述围绕弥漫性轴索损伤的相关信号通路进行探讨。大量研究结果表明，多种信号通路参与了该疾病的发生与发展过程，包括AKT通路、Rho/ROCK通路、Hippo通路、Nrf2通路等。本文将对与弥漫性轴索损伤相关的信号通路进行归纳和分类，分别阐述其特征及与疾病的关联性，以期为弥漫性轴索损伤的致病机制及治疗提供一定的理论依据。

　　[关键词]弥漫性轴索损伤；信号通路；研究进展

　　弥漫性轴索损伤（diffuse axonal injury,DAI）作为创伤性脑损伤（traumatic brain injury,TBI）的亚型之一，是由于头部瞬时受到外力作用后，经历加速、减速或旋转运动，在剪切力的作用下导致灰质和白质之间的轴突发生损伤。其病理表现为轴突的拉伸、扭转和多重断裂，形成特征性的“轴索球”。患者在伤后短时间内可能出现意识障碍或原发性昏迷。此类患者病情较重，具有较高的病死率，已成为全球导致残疾和死亡的重要原因。既往研究在弥漫性轴索损伤的临床表现、分级和相关生物标志物等方面取得了一定进展，但对其致伤机制，特别是信号转导通路如何发挥作用方面尚未进行系统总结。因此，本文旨在综述DAI相关信号通路的研究进展，进一步阐明其致病机制，为后续研究奠定基础。

　　1 AKT通路

　　1.1 AKT通路概述

　　AKT又称为蛋白激酶B（protein kinase B,PKB），是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。目前在哺乳动物中发现有3种亚型，分别为AKT1、AKT2和AKT3[1]。其中，AKT1和AKT2在许多组织中富集，而AKT3主要在脑中表达。除AKT3剪接变体外，所有AKT亚型均具有一个氨基末端的同源性结构域（pleckstrin homology,PH），一个丝氨酸/苏氨酸特异性激酶结构域，以及一个羧基末端调节结构域。

　　激活后的AKT通过调控多种下游因子，在细胞的不同活动（包括代谢、生长、增殖等）中发挥重要作用。糖原合成酶激酶3（glycogen synthase kinase 3,GSK-3）是AKT的下游因子之一，包括GSK-3α和GSK-3β。GSK-3β的激活可抑制神经保护，促进促凋亡蛋白的表达，从而引起神经细胞凋亡[2]。这提示AKT及其上下游因子的调节过程可能在DAI的损伤或保护机制中发挥重要作用。

　　1.2 AKT通路与DAI

　　大量证据表明，AKT通路在阻断细胞凋亡和促进生长因子介导的细胞存活中发挥关键作用。当细胞色素C从线粒体释放后，它会与凋亡蛋白酶激活因子（apoptotic protease activating factor 1,Apaf-1）结合，形成Caspase-9，进一步激活Caspase-3，引发细胞凋亡。研究表明，AKT通路通过增加GSK-3β和Caspase-3的磷酸化，从而促进神经元细胞的存活[2]。

　　在DAI模型大鼠的实验研究中，发现给予AKT通路阻断剂后，Caspase-3的表达量增加，同时GSK-3β的磷酸化水平降低，这表明AKT通路在DAI中发挥了抗凋亡作用[3]。这些研究结果提示，AKT/GSK-3β信号通路可作为保护DAI神经功能缺损的靶点通路，通过调控该通路相关因子，可抑制神经细胞凋亡，对DAI的机制研究及诊疗具有重要价值。

　　2 Rho/ROCK通路

　　2.1 Rho/ROCK通路概述

　　Rho相关卷曲螺旋激酶（Rho-associated coiled-coil kinase,ROCK），简称Rho激酶，属于丝氨酸/苏氨酸激酶的AGC家族。目前在哺乳动物中发现ROCK有两种亚型：ROCK1和ROCK2。二者的激酶结构域具有高度同一性，其中ROCK1主要表达于神经胶质细胞，而ROCK2则主要表达于神经元中，两者共同参与细胞骨架重排的过程。

　　Rho鸟苷三磷酸酶（Rho GTPase）作为Ras超家族的成员，其分型RhoA在神经元中作为主要刺激因子。在众多刺激因素的作用下，活化的RhoA能够激活ROCK通路，通过其效应产物ROCK1和ROCK2磷酸化多种细胞内因子，从而发挥多种功能，包括细胞迁移、增殖和凋亡等。该通路的激活可能促进神经炎症、破坏血脑屏障功能、引起神经元凋亡，并加重轴突损伤[4]。这表明Rho/ROCK通路在DAI的致病过程中发挥了重要作用。

　　2.2 Rho/ROCK通路与DAI

　　Nogo又称网状蛋白-4，是一种中枢神经系统特异性的蛋白质，已被确认为神经突生长的抑制剂。目前已知有Nogo-A、Nogo-B和Nogo-C三种亚型。其中，Nogo-A主要表达于神经系统，发挥特异性抑制中枢神经系统神经突生长的作用。

　　促红细胞生成素产生肝癌受体A2（EphA2）属于受体酪氨酸激酶EPH家族，其磷酸化作用破坏脑微血管内皮细胞的紧密连接，从而加重血脑屏障的损伤。在动物实验中，给予DAI模型大鼠辛伐他汀和Rho/ROCK通路阻断剂后，可明显减少Nogo-A的生成，并达到神经功能保护的效果[5]。同时，EphA2在DAI模型大鼠中的表达特异性升高，且主要分布于血管内皮细胞和神经元中。抑制EphA2活性可减轻细胞凋亡、神经胶质反应和轴突损伤[6]。进一步的体外细胞实验已证实EphA2可通过Rho/ROCK通路破坏血脑屏障的完整性，加重继发性轴突损伤[6]。以上研究表明，抑制Rho/ROCK通路可维持神经轴突及血脑屏障的完整性，保护神经功能，提供了治疗DAI的新靶点。

　　3 Hippo通路

　　3.1 Hippo通路概述

　　Hippo通路最初因其在果蝇中控制器官大小的关键作用而引起人们的注意，但经过十多年的深入研究，已经证实了它在人类健康中发挥关键作用。不同刺激因素均可激活Hippo通路，进而发挥多种作用。在神经系统中该通路促进突触和皮层的形成，控调神经细胞的增殖和分化。研究发现通过抑制Hippo通路的上调可显著增加Bcl-2并防止神经元凋亡[7]。同时急性脑缺血损伤时的小胶质细胞刺激是通过Hippo通路介导，而过度的小胶质细胞刺激对神经元有害。因此该通路在DAI损伤过程中或许发挥重要作用。

　　3.2 Hippo通路与DAI

　　MST1作为一种在神经元系统中广泛表达的蛋白，是氧化应激诱导神经元细胞死亡的主要因子[8]。阵发性交感神经过度活跃（paroxysmal sympathetic hyperactivity,PSH）通常继发于创伤性脑损伤，是导致继发性脑损伤的原因之一。积累的中性粒细胞可以释放中性粒细胞外陷阱（neutrophil extracellular traps,NETs），其主要成分包括中性粒细胞弹性蛋白酶、LL37、组织蛋白酶G、基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9,MMP9）、髓过氧化物酶等。其中，LL37能够促进单核细胞中白细胞介素1β（inter⁃leukin 1β,IL-1β)的分泌。IL-1β作为创伤性脑损伤后重要的炎症介质之一，可通过调节神经元活性水平参与交感神经兴奋[9]。

　　一项研究表明，在大鼠DAI损伤模型后，NETs浓度在72 h内仍持续上升，并与肾上腺素及去甲肾上腺素水平呈正相关。在动物及细胞共培养系统中，抑制MST1的激活可以降低Hippo/MST1通路效应蛋白YAP的表达，进而减少小胶质细胞IL-1β的分泌[10-11]。该研究证实，NETs通过Hippo/MST1通路促进小胶质细胞的激活和IL-1β的释放，从而引起DAI后的交感神经过度活跃。因此，Hippo通路为治疗DAI提供了全新的时间窗及治疗靶点。

　　4 Nrf2通路

　　4.1 Nrf2通路概述

　　核因子E2相关因子2（nuclear factorerythroid 2related factor,2Nrf2）是一种转录因子，属于Cap'n'collar（CNC）转录因子家族，结构上由7个Neh域（Nrf2 ECH同源结构域）组成，每个Neh域具有不同的功能。其中，Neh2对Nrf2与其负调控因子Keap1之间的相互作用至关重要。调控Nrf2通路的方式主要有3种：依赖于Keap1的方式、非依赖于Keap1的方式以及p62依赖性方式，其中依赖于Keap1的Nrf2通路激活方式是最为重要的。

　　除了抗氧化反应，Nrf2还参与多种细胞过程，包括炎症、免疫、自噬、中间代谢、干细胞静止及未折叠蛋白反应。NF-κB是一种转录调节因子，可被细胞内外多种刺激因素激活。激活后的NF-κB参与炎症、凋亡和免疫反应等过程，并引发促炎介质（如白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、白细胞介素1等）的转录。研究发现，Nrf2的上调显著抑制NF-κB的转录活性，从而减轻炎症反应，这表明Nrf2在创伤性脑损伤，尤其DAI的发病过程中可能发挥关键作用。

　　4.2 Nrf2通路与DAI

　　内质网是一种重要的细胞器，在蛋白质的合成，加工及转运中扮演重要角色。内质网应激在脑损伤发病机制中发挥关键作用[12-13]。未折叠蛋白反应（unfolded protein response,UPR）是一种与内质网应激相关的细胞反应。PERK是一种内质网跨膜蛋白，在内质网应激过程中被激活。研究表明在DAI损伤后UPR过程持续激活，且至少持续72 h，PERK及Nrf2在DAI后被激活并调节UPR过程。给予DAI大鼠姜黄素干预，可激活PERK/Nrf2通路，减轻神经元中p-tau和β-APP的聚集，抑制氧化应激，抑制神经元凋亡，维持细胞内稳态，发挥神经功能保护作用[14]。提示Nrf2通路在DAI损伤后具有保护作用，为治疗提供思路。

　　5 SDF1α/CXCR4通路

　　5.1 SDF1α/CXCR4通路概述

　　基质细胞衍生因子-1（SDF-1）属于α-趋化因子家族的一员，它包含两个主要的剪接变异体SDF-1α和SDF-1β。CXCR4是一种352个氨基酸的G蛋白偶联受体。SDF-1及其受体CXCR4形成了一条信号通路，在胚胎发生、伤口愈合、血管生成、造血细胞运输、肿瘤生长和增殖等不同病理生理机制中发挥重要作用。研究发现抑制SDF-1/CXCR4通路可以减轻神经元损伤和凋亡，从而发挥保护作用[15]。由此可见该通路通过促进神经修复从而在神经系统损伤性疾病中发挥保护作用。

　　5.2 SDF1α/CXCR4通路与DAI

　　髓过氧化物酶（myeloperoxidase,MPO）亦称过氧化物酶，存在于嗜中性粒细胞和单核细胞中，通过促进活性氧的产生，调节小胶质细胞和中性粒细胞的极化，激活炎症相关信号通路，进而介导氧化应激，在炎症过程中起到重要作用。MMP-9是一种胶原酶，作为基质金属蛋白酶家族之一，其在众多病理生理过程中发挥关键作用。研究证实在颅脑外伤后MMP-9上调，破坏血脑屏障完整性从而引起继发性损伤[16]。在DAI模型大鼠应用SDF1α/CXCR4通路通路阻断剂后，MPO细胞数明显减少，MMP-9及提示轴突损伤相关的β-APP表达水平显著降低[17]。以上提示可通过抑制该通路减轻炎症细胞迁徙，从而达到减轻继发性颅脑损伤的目的。该通路的激活却可通过促进脑神经营养物质的表达，从而发挥促进神经功能恢复的作用，因此该通路的研究为DAI损伤及保护机制提供新的方向。

　　6结语

　　综上所述，信号通路与DAI发生发展密不可分。该疾病病情之重、致死率致残率之高对患者、家属和社会造成巨大负担，但目前的治疗方式仅局限为降低颅内压及防治并发症。因此深化机制认识及丰富治疗手段将为这类患者提供帮助。虽然大量研究似乎已初步阐明DAI损伤的致病机制及治疗靶点，但应用于动物和细胞的模型与人类仍具有差异。单一信号通路的研究如今在各疾病领域均取得一定成果，但往往疾病的发展过程中伴随多条通路的作用，探讨其信号转导通路作用机制、寻找可能的治疗靶点仍是未来研究的重点。

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