[摘要]胆囊结石是临床常见病，其发病率逐年升高，是当今世界公认的重要健康问题，近年来已有一些研究表明内分泌代谢疾病与胆囊结石的发生密切相关。基于此本文对近年来国内外关于内分泌与代谢疾病和胆囊结石的关系的相关文献进行综述并总结了可能的发病机制，为筛选高危发病人群，以早期干预、治疗提供参考。

　　[关键词]甲状腺疾病；代谢性疾病；非酒精性脂肪肝；胆囊结石；研究进展

　　近年来我国内分泌与代谢疾病的患病率逐年上升，且趋于年轻化，内分泌与代谢性疾病是指一类以代谢紊乱和激素水平异常为特征的疾病的总称，其中最常见的包括甲状腺疾病、性腺激素紊乱、糖尿病、代谢综合征（metabolic syndrome,METS）、非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）等。而胆囊结石在临床上极为常见，Zhang Y等[1]的研究表明，胆囊结石发生率欧洲为5.9%~21.9%，亚洲为4%~15%，中国为3%~11%，在全球范围仍呈逐年上升趋势。随着病程进展，会增加并发症如急性化脓性胆管炎、急性重症胰腺炎风险，甚至危及生命。胆囊结石病因复杂机制繁多，近年来研究发现胆囊结石的形成与甲状腺疾病、糖尿病、非酒精性脂肪肝等内分泌代谢疾病密切相关[2-4]。本文对其可能的发病机制进行阐述，为临床提供个性化治疗及随诊方案提供参考。

　　1甲状腺疾病与胆囊结石

　　1.1甲状腺功能亢进与胆囊结石

　　甲状腺功能亢进（hyperthyroidism，以下简称甲亢）是由于甲状腺自身合成分泌过量甲状腺激素所致全身相关代谢症状的疾病，甲亢会通过不同机制导致胆固醇代谢增加，使得富含胆固醇的胆汁结晶沉积在胆囊。目前已提出很多假说探索甲状腺功能亢进与胆囊结石的潜在机制，Wang Y等[2]的研究证实甲状腺功能亢进症通过肝脏核受体基因LxRα、RxR和Cyp7α1等的过度表达诱导胆固醇结石,而这些基因均与胆固醇代谢有关。Chen J等[5]通过孟德尔研究证实高血清甲状腺素（tetraiodothyro⁃nine,T4）可能通过低密度脂蛋白胆固醇（low den⁃sity lipoprotein cholesterol,LDL-C）和载脂蛋白B的中介作用增加胆石症风险，其中LDL-C和载脂蛋白B的中介作用分别为17.4%和13.5%。黄宝乐等[6]的研究发现甲亢患者血清miR-133a水平降低，而miR-133a参与胆固醇合成和肝脏脂质代谢，因此甲亢可能通过影响miR-133a使肝脏脂代谢紊乱，促进胆囊结石发生发展。也有部分研究认为甲亢通过影响胆囊运动、肠道菌群促进胆囊结石。众所周知胆囊收缩素可以使胆囊平滑肌收缩和Oddi括约肌松弛，甲亢导致体质量快速减轻，胆囊收缩素的反应降低，胆囊排空延迟胆固醇碎屑沉积形成结石[7]。赵慧等[8]认为肠道菌群与甲状腺疾病尤其是Graves病有强相关性，可能是甲亢高代谢水平导致肠道菌群紊乱，而肠道菌群紊乱对胆汁酸的代谢以及葡萄糖和胆固醇的平衡产生不利影响导致结石发生，二者有着一定联系。

　　1.2甲状腺功能减退与胆囊结石

　　甲状腺功能减退（hypothyroidism，以下简称甲减）是指各种原因导致甲状腺激素合成分泌不足，而甲减也被证实参与胆囊结石发生过程。Lodha M等[9]的研究发现在出现症状的胆囊结石患者中，超过50%的患者患有甲减，因此得出胆总管结石与甲减有很强的相关性。Sinha SR等[10]的研究表明甲状腺功能减退是胆石症的特殊危险因素。钟善传等[11]的研究中胆石症组亚临床甲状腺功能减退检出率显著高于对照组，一项印度中部地区研究也得出相同结论[12]。目前的研究对于甲减促进胆囊结石的机制有不同见解。Wang Y等[2]提到与甲亢促石机制不同在于，甲状腺功能减退症通过增加胆固醇生物合成以及下调Rxr基因表达促进胆囊结石形成。Ravi PC等[13]的研究表明甲状腺功能减退症中低血清甲状腺素水平可导致Oddi括约肌缺乏促松弛作用，使胆汁淤积，从而导致胆总管结石。Kube I等[14]的研究发现甲状腺激素缺乏导致胆固醇结石的形成是通过降低添加致石饮食的雌性小鼠的胆汁酸亲水性从而影响胆汁酸代谢。综上，甲减主要通过降低基因表达、甲状腺激素缺乏影响胆固醇代谢，并通过影响Oddi括约肌的功能引发胆囊结石。

　　1.3桥本甲状腺炎与胆囊结石

　　桥本甲状腺炎（hashimoto thyroiditis,HT）是一种自身免疫性疾病，主要病因是甲状腺特异性抗体存在。一项回顾性研究证实HT本身与胆石症的发生有关，研究发现≥50岁患者发生胆石症的风险增加4.33倍，并且随着病程的延长HT患者胆囊结石风险增加[15]。由于HT患者疾病特征甲状腺上皮细胞被破坏，最终很可能表现为甲状腺功能的减退，因此其可能的致石机制一方面通过降低肝脏的胆固醇代谢，导致的胆固醇过饱和；另一方面通过降低Oddi括约肌的松弛程度延缓了胆汁流入十二指肠，形成结石。因此对50岁以上合并HT的妇女进行胆石症的调查和健康教育，有利于早期筛查。

　　2性激素分泌失调与胆囊结石

　　性激素由性腺分泌主要指雌激素、孕激素及雄激素。其中雌激素具有脂溶性，可以扩散到细胞内发挥转录因子的作用。雌激素分泌异常增多很可能导致胆囊结石风险增加，Sun H等[16]的研究中在高剂量雌二醇诱导的小鼠胆固醇结石的形成过程中，其通过与ESR受体结合促进胆固醇的生物合成和肝脏胆汁胆固醇的分泌。早期的观点认为雌激素使胆汁的胆固醇饱和度增加、也使胆囊黏膜上皮细胞内磷脂酶A的活性增强、促进成核效应蛋白形成等，这些机制均可使胆囊结石风险增高，因此长期口服雌激素类避孕药可能导致雌激素紊乱或增加胆囊结石风险，应更改避孕方式或停药。

　　另有一项基于英国生物样本库的全表型孟德尔关联研究发现较高的睾酮水平似乎增加了女性患胆石症的风险，而在男性中未发现[17]。但目前有关高睾酮水平并发胆囊结石的具体分子生物学机制尚未明确，有待进一步研究。

　　3代谢综合症、肥胖与胆囊结石

　　代谢综合征（metabolic syndrome,METS）是一种常见的代谢紊乱，通常包括腹型肥胖、高血压、高血糖、血脂异常等临床综合征，研究表明随着体重指数、腰围、臀围、体脂百分比、空腹胰岛素的增加，患胆石症的概率也增加。而肥胖是METS的基石，也是胆石症的重要危险因素。多项研究揭示了肥胖与胆结石疾病之间的显著相关性[18]。其机制可能是由于肥胖增加了肝脏胆固醇的分泌，导致胆汁过饱和，最终形成胆结石。并且腹型肥胖患者蛋氨酸代谢异常增加了胆囊结石发生率[19]，另外目前的研究表明血脂异常、肠道和胆囊动力减退、胆汁淤积、胆汁酸分泌减少、瘦素水平等几种机制可能是肥胖者患胆结石风险增加的基础，因此肥胖患者应当合理有效健康减肥，过快减肥也会增加胆囊结石风险[20]。

　　高脂血症也是胆囊结石独立危险因素，研究发现较低的总胆固醇和LDL-C水平可以增加胆石症的风险，而较高的甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol,HDL-C）水平可以增加胆囊结石风险[19]。LDL-C≥3.4 mmol/L、HDL-C（男性<1.16 mmol/L，女性<1.29 mmol/L）的人群胆囊结石患病风险相对增加[21]。分析原因：较高的血清总胆固醇促进胆汁酸的合成，而较高的胆汁酸增加胆固醇饱和指数，从而溶解更多的胆固醇来抑制胆结石的形成，而较低的总胆固醇会抑制胆汁酸的产生，从而促进胆结石的形成[3]。相反一项孟德尔研究认为血脂与胆囊结石无因果关联，这种争议可能是由于实验人群种族、地域等的差异引起[22]。

　　高血压也倾向于增加胆囊结石风险，血压较高的人比血压正常的人更容易患胆囊结石。Zhang Y等[1]的研究中多变量逻辑回归显示，高血压与胆囊结石的风险显著相关，且女性的高血压和胆结石疾病之间的关联比男性强，胆石病风险与高血压严重程度成正比。有关高血压与胆囊结石之间相关机制可能作为临床或基础研究的潜在方向。综上代谢综合征患者存在多种胆囊结石危险因素，合理饮食、适当运动、控制血糖、血脂、血压有助于降低发生胆囊结石风险。

　　4 2型糖尿病与胆囊结石

　　糖尿病是内分泌系统发病率最高的疾病，其中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）占所有类型糖尿病的90%。Chen L等[3]的孟德尔研究证实T2DM是胆石症的危险因素。两个大规模前瞻性队列报告称，糖尿病患者患胆囊结石的风险增加了31%~87%[23-24]。2型糖尿病患者并发胆囊结石的危险因素包括胰岛素抵抗指数、糖化血红蛋白、空腹血糖、糖尿病病程、体重指数、脂肪肝、年龄、长期使用二肽基肽酶4抑制剂等[25]。目前对于其他类型糖尿病并发胆囊结石相关机制尚不明确，而相比之下2型糖尿病的致石机制已被证实。Yan P等[26]的研究发现了大量T2DM和胆囊结石共有的基因座，特别是rs1800961和rs1260326，由此得出在表型和遗传水平上，T2DM与胆囊结石风险之间存在关联。Di Ciaula A等[27]的研究表明2型糖尿病胰岛素抵抗通过刺激胆固醇合成过程中一种限速酶（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶）的活性和激活参与胆固醇分泌的基因促进胆固醇结石的形成。另外罗锦涛等[28]提到糖尿病患者瘦素抵抗、肠道菌群紊乱、脂连蛋白缺乏最终会使胆固醇代谢异常，促进胆囊结石形成。因此糖尿病患者严格糖尿病饮食、规律运动有助于早期预防、筛查胆囊结石。

　　5非酒精性脂肪肝与胆囊结石

　　非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver dis⁃ease,NAFLD）是除外酒精引起的肝脏脂肪异常沉积所致的一种代谢性疾病，已成为全球慢性肝病最常见的原因，近年研究发现其是胆囊结石的独立危险因素，Su YS等[29]证实了这种因果关系。田甜等[4]的研究也证实NAFLD与胆囊结石密切相关。目前对于NAFLD导致结石的机制尚不完全，其中很多混杂因素可能影响了研究的结果，目前几种最为可能的机制一种是可能与缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducing factor-1α,HIF-1α)有关，肝脏脂肪变性减少了肝窦灌注和微循环，使得肝脏缺氧，导致HIF-1α介导的水通道蛋白的表达异常减低，从而使胆汁浓度增加，促进胆结石产生[16]。一种可能的机制涉及法尼醇X受体（farnesol X receptor,FXR）相关的胆汁酸形成的失调，FXR表达下降从而降低胆汁胆固醇的溶解度，结石析出[29]。另外NAFLD引起的胆盐水平低和胆汁运动障碍也被认为是导致胆石症的原因。另有一项研究发现19%的患者同时存在胆结石和NALFD标记物水平异常[30]。无论是哪一种标志物水平异常，其胆结石患病率约是正常水平患者的两倍，因此巨球蛋白、粘连球蛋白、转氨酶等标志物可能是导致NAFLD患者胆囊结石风险升高的中介因素。因此对于NALFD患者定期随访转氨酶等肝脏标志物是有必要的。

　　6总结与展望

　　胆囊结石病因很多，对于胆囊结石的病因及危险因素的研究仍在进行，目前已经发现内分泌疾病如甲状腺疾病、性激素分泌失调和代谢性疾病如肥胖、代谢综合征、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝与胆囊结石密切相关，暂未发现其他内分泌或代谢性疾病与胆囊结石的关系,有待进一步的研究和发现。通过对可能发病机制进行探讨，有利于临床内分泌科医生更好的关注到胆囊结石的可能性，从而制定适合患者的治疗方案并且早期预防监测相关指标，有助于减轻疾病负担，提高生活质量。

　[参考文献]

　　[1]Zhang Y,Sun L,Wang X,et al.The association between hypertension and the risk of gallstone disease:A cross-sectional study[J].BMC Gastroenterol,2022,22(1):138.

　　[2]Wang Y,Yu X,Zhao QZ,et al.Thyroid dysfunction,ei⁃ther hyper or hypothyroidism,promotes gallstone forma⁃tion by different mechanisms[J].Zhejiang Univ Sci B,2016,17(7):515-525.

　　[3]Chen L,Yang H,Li H,et al.Insights into modifiable risk factors of cholelithiasis:A Mendelian randomization study[J].Hepatology,2022,75(4):785-796.

　　[4]田甜,胡文炜,李雪,等.非酒精性脂肪性肝病伴发胆囊疾病的风险因素分析[J].临床消化病杂志,2021,33(5):347-351.

　　[5]Chen J,Zhou H,Jin H,et al.The causal effects of thy⁃roid function and lipids on cholelithiasis:A mendelian randomization analysis[J].Front Endocrinol,2023(14):1166740.

　　[6]黄宝乐,吴峰,岳悦,等.甲亢患者血清miR-133a水平变化与甲状腺激素及脂质代谢的关联性研究[J].中国临床新医学,2024,17(3):307-311.

　　[7]李甜甜,陈莉莉,沙永红.甲状腺功能异常与胆石病相关发病机制[J].系统医学,2022,7(5):194-198.

　　[8]赵慧,梁梅花.肠道菌群对自身免疫性甲状腺疾病发病影响的研究进展[J].山东医药,2021,61(8):105-108.

　　[9]Lodha M,Chauhan AS,Puranik A,et al.Clinical profile and evaluation of outcomes of symptomatic gallstone dis⁃ease in the senior citizen population[J].Cureus,2022,14(8):e28492.

　　[10]Sinha SR,Prakash P.Prevalence of thyroid disorder in gallstone disease patients:A cross-sectional study[J].Cureus,2024,16(1):e52422.

　　[11]钟善传,徐立风,张水发,等.胆石症患者甲状腺功能与血脂水平及其相关性研究[J].人民军医,2021,64(1):56-58.

　　[12]Kulkarni V,Ramteke H,Lamture Y,et al.Correlation between hypothyroidism and gallstone disease in cen⁃tral india[J].Cureus,2024,16(3):e56799.

　　[13]Ravi PC,Thugu TR,Singh J,et al.Gallstone disease and its correlation with thyroid disorders:A narrative re⁃view[J].Cureus,2023,15(9):e45116.

　　[14]Kube I,Kowalczyk M,Hofmann U,et al.Hepatobiliary thyroid hormone deficiency impacts bile acid hydrophi⁃licity and aquaporins in cholestatic C57BL/6J Mice[J].Int J Mol Sci,2022,23(20):12355.

　　[15]Chen CH,Lin CL,Kao CH.Association between hashi⁃moto's thyroiditis and cholelithiasis:A retrospective co⁃hort study in Taiwan[J].BMJ Open.2018,8(9):e020798.

　　[16]Sun H,Warren J,Yip J,et al.Factors influencing gall⁃stone formation:A review of the literature[J].Biomol⁃ecules,2022,12(4):550.

　　[17]Yuan S,Wang L,Sun J,et al.Genetically predicted sex hormone levels and health outcomes:Phenome-wide mendelian randomization investigation[J].Int J Epide⁃miol,2022,51(6):1931-1942.

　　[18]Lim J,Wirth J,Wu K,et al.Obesity,adiposity,and risk of symptomatic gallstone disease according to genetic susceptibility[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2022,20(5):e1083-120.

　　[19]Zhu Q,Xing Y,Fu Y,et al.Causal association be⁃tween metabolic syndrome and cholelithiasis:A mende⁃lian randomization study[J].Front Endocrinol,2023(14):1180903.

　　[20]Yuan S,Gill D,Giovannucci EL,et al.Obesity,type 2 diabetes,lifestyle factors,and risk of gallstone disease:A mendelian randomization investigation[J].Clin Gastro⁃enterol Hepatol,2022,20(3):e529-e537.

　　[21]顾志坚,李甫,陈萌,等.胆囊结石和肥胖及血脂代谢异常的相关性[J].肝胆胰外科杂志,2021,33(11):647-651.

　　[22]Yuan X,Chen H,Zeng K,et al.Causal associations be⁃tween changes in lipid profiles and risk of gallstone dis⁃ease:A two-sample mendelian randomization study[J].Ann Transl Med,2022,10(15):818.

　　[23]Unalp-Arida A,Ruhl CE.Increasing gallstone disease prevalence and associations with gallbladder and biliary tract mortality in the US[J].Hepatology,2023(77):1882-1895.

　　[24]Colvin HS,Kimura T,Iso H,et al.Risk factors for gall⁃stones and cholecystectomy:A large-scale population-based prospective cohort study in Japan[J].Dig Dis,2022(40):385-393.

　　[25]何飞,梅彩霞.2型糖尿病合并胆囊结石的相关危险因素分析[J].兵团医学,2023,21(3):36-38.

　　[26]Yan P,Zhang L,Yang C,et al.Observational and ge⁃netic analyses clarify the relationship between type 2 diabetes mellitus and gallstone disease[J].Front Endocri⁃nol,2024(14):1337071.

　　[27]Di Ciaula A,Wang DQ,Portincasa P.An update on the pathogenesis of cholesterol gallstone disease[J].Curr Opin Gastroenterol,2018,34(2):71-80.

　　[28]罗锦涛,潘耀振,杨婧.2型糖尿病合并胆囊结石的发病机制[J].医学综述,2022,28(13):2668-2672.

　　[29]Su YS,Lin SZ,Chen YW.Causal effects from nonalco⁃holic fatty liver disease on cholelithiasis:A mendelian randomization study[J].Health Sci Rep,2024,7(3):e1987.

　　[30]Slouha E,Biput SJ,Kuteyi A,et al.Non-alcoholic fatty liver disease and gallstones:A systematic review[J].Cu⁃reus,2023,15(9):e45027.