【摘要】小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）恶性程度极高，易早期发生复发转移，预后差。以化疗为主要治疗方式的广泛期SCLC（extensive stage SCLC，ES-SCLC）中位生存期仅8~12个月。免疫治疗联合化疗的综合治疗模式使ES-SCLC患者的生存期较之前有了一定的提高，但两项大规模的临床研究CASPIAN和IMpower133都仅仅提高了不到3个月的生存期。本文将对ES-SCLC的一线治疗现状及研究进展进行综述。

　　【关键词】恶性肿瘤小细胞肺癌广泛期化疗免疫治疗

　　据2022年国家癌症中心发布的恶性肿瘤发病和死亡分析显示，中国发病前5位的癌症依次为：肺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、乳腺癌，死亡前5位的癌症依次为：肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌[1]。无论是发病率还是死亡率，肺癌均居首位。根据组织病理学的不同，肺癌分为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）。其中，SCLC属神经内分泌肿瘤，倍增速度快，恶性程度高，易早期发生复发转移，预后差。约2/3的SCLC患者确诊时即为广泛期SCLC（extensive stage SCLC，ES-SCLC），以化疗为主要治疗方式的ES-SCLC，中位生存期仅8~12个月，1年及2年生存率分别为29.4%和7.0%，5年生存率低于1%[2-3]。尽管免疫治疗联合化疗的综合治疗模式使患者的生存期较之前有了一定的提高，但两项大规模的临床研究CASPIAN和IMpower133都仅仅提高了不到3个月的生存期[4-5]。本文将对ES-SCLC的一线治疗现状及研究进展进行综述。

　　1 ES-SCLC的化疗

　　在免疫治疗出现之前，化疗一直是SCLC的主要治疗方式。免疫治疗药物加入一线化疗之后，虽然带来了总生存期（overall survival，OS）的提升，但一些患者因为合并免疫治疗禁忌等原因依然只能选择单纯化疗。因为单独应用一种化疗药物有效率低，且毒副作用大，所以联合应用两三种不同作用机制的化疗药物是常用的治疗方案。

　　1.1卡铂+依托泊苷+长春新碱（Carboplatin+Etoposide+Vincristine，CEV）方案及依托泊苷+顺铂（Etoposide+Cisplatin，EP）方案

　　CEV方案曾作为SCLC的一线化疗方案，但是因其更高的血液学毒性、黏膜毒性及间质性肺炎发生率而被疗效更高毒性更低的EP方案所取代。Sundstrm等[6]对CEV方案与EP方案在SCLC中的疗效进行对比，进行了5年的随访，结果显示在局限期SCLC中，中位OS CEV方案为9.7个月，EP方案为14.5个月；2年、5年生存率CEV分别为8%和3%，EP方案分别为25%和10%；5年疾病特异性生存率CEV方案为4%，EP方案为13%。相较于CEV方案，EP方案有明显生存获益。在ES-SCLC中，中位OS CEV方案为6.5个月，EP方案为8.4个月，两种方案的2年、5年生存率均分别为4%和1%，5年疾病特异性生存率CEV方案为1%，EP方案为2%。相较于CEV方案，也观察到了EP方案生存获益的倾向。CEV方案逐渐退出了历史舞台，EP方案成为被国内外指南推荐的优选一线化疗方案。

　　1.2顺铂和卡铂

　　顺铂被广泛应用于多种恶性肿瘤的化疗中，在SCLC化疗中疗效确切，但是也伴随着明显的肾毒性、耳毒性、神经毒性及恶心呕吐等消化道副反应。卡铂作为第2代铂剂，可以根据肌酐清除率调整给药剂量并且消化道不良反应相对较轻，常用来替代顺铂与其他药物组成联合化疗方案。一项包含了4个随机临床研究共663例患者的Meta分析比较EP方案和依托泊苷+卡铂（Etoposide+Carboplatin，EC）方案两种不同化疗方案在SCLC中的疗效，显示无论是客观缓解率（objective remission rate，ORR）（67%vs 66%）、无进展生存期（progression-free survival，PFS）（5.5个月vs 5.3个月）还是OS（9.6个月vs 9.4个月），两种化疗方案均没有明显差别[7]。因此，EP、EC都可以作为SCLC的一线化疗方案，两种方案疗效近似。对于肾功能不全或因神经疾病不能应用顺铂的患者，或者对恶心呕吐毒副作用耐受性欠佳的患者，选择EC方案不失为一种好的治疗策略。

　　1.3伊立替康（Irinotecan，CPT-11）和依托泊苷

　　CPT-11和依托泊苷同属于拓扑异构酶抑制剂，CPT-11与铂剂联合组成的IP方案在SCLC中也有着较高的有效率。日本的一项JCOG 9511研究共纳入154例ES-SCLC患者，分别进行4个周期的伊立替康+顺铂（Irinotecan+Cisplatin，IP）方案化疗和4个周期的EP方案化疗，研究结果显示，中位PFS在IP组为6.9个月，EP组为4.8个月；总反应率IP组为84.4%，EP组为67.5%；中位OS IP组为12.8个月，EP组为9.4个月；IP组1年OS为58.4%，2年OS为19.5%，EP组1年OS为37.7%，2年OS为5.2%。IP与EP组死亡风险比为0.61（95%CI：0.43，0.83）[8]。与EP方案相比，IP方案有效率和生存率都显著更高。在此研究之后，日本将IP方案作为SCLC的首选一线治疗方案。但是该临床研究纳入人群仅为日本患者，随后在北美、澳大利亚进行的SWOG S0124研究显示，无论是有效率还是生存期，IP与EP方案都没有明显差异，其他研究也未能重复JCOG 9511的研究结果[9-10]。有学者分析其疗效差异可能与亚洲人群和欧美人群的基因差异和基因多态性有关[11]。

　　目前国内临床诊疗指南推荐的ES-SCLC一线治疗方案为4~6周期以铂类为基础的联合化疗。EP、EC、IP、伊立替康+卡铂（Irinotecan+Carboplatin，IC）方案均是ES-SCLC的标准化疗方案。选择何种治疗方案要结合患者就诊时的具体情况，在权衡治疗效果与毒副反应之间做出适宜的临床选择。

　　2 ES-SCLC的化疗联合免疫治疗

　　近年来，免疫治疗被广泛研究并批准用于包括SCLC在内的多种实体肿瘤。目前应用比较成熟的免疫治疗药物包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic t lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）单抗、程序性死亡因子-1（programmed death factor-1，PD-1）单抗和细胞程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）单抗。CTLA-4是CD28家族中的一员，主要在活化的T细胞表面表达。T细胞的活化可引起其自身CTLA-4的表达上调，CTLA-4可竞争结合CD80/CD86而向T细胞传递抑制性信号，从而使T细胞应答控制在一定水平，避免T细胞的过度活化[12]。PD-1是CTLA-4超家族中的一员，主要表达在活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞和巨噬细胞表面。PD-L1是PD-1的配体，PD-L1主要表达于活化的T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞等[13]。CTLA-4和PD-1/PD-L1免疫检查点通路可通过下调T细胞激活维持外周耐受性，形成免疫抑制状态，使肿瘤逃避自身免疫系统识别而不被清除。应用CTLA-4或PD-1、PD-L1抗体阻断其信号通路，可减弱其对活化T细胞的抑制作用并增强抗肿瘤的功能。免疫治疗与化疗的联合应用能进一步增强抗肿瘤治疗效果。

　　2.1 PD-L1单抗联合化疗

　　IMpower133是第一个获得阳性结果的ES-SCLC免疫联合化疗Ⅲ期临床研究[14]。研究结果显示阿替利珠单抗联合EC方案化疗组较单纯EC方案化疗组显著延长PFS、OS，两组ORR分别为60.2%vs 64.4%；中位PFS分别为5.2个月和4.3个月（HR=0.77，95%CI：0.62，0.96，P=0.001 7）；中位OS分别为12.3个月vs 10.3个月（HR=0.70，95%CI：0.54，0.91，P=0.006 9）；1年总生存率分别为51.7%vs 38.2%；而且，联合治疗组患者耐受性好，没有明显增加不良反应的发生率。基于此研究，阿替利珠单抗合一线化疗治疗ES-SCLC适应证相继于2019年、2020年分别获美国食品药品监督管理局及国家药品监督管理局批准。

　　IMpower133研究之后，CASPIAN研究再次证明PD-L1单抗联合EP/EC方案化疗较单纯化疗有生存获益[15]。度伐利尤单抗联合化疗使ES-SCL患者的中位OS延长到13.0个月。

　　CAPSTONE-1是一项随机、双盲、Ⅲ期、对照研究，评估阿替利珠单抗+EC在ES-SCLC中的有效性和安全性。研究入组了462例ES-SCLC患者，研究组为阿替利珠单抗+EC，对照组为安慰剂+EC。ORR分别为70.4%VS 65.9%；阿替利珠单抗+EC组PFS为5.8个月（HR=0.67，95%CI：0.54，0.83，P<0.000 1），安慰剂+EC组PFS为5.6个月；12个月的PFS患者所占比分别为19.7%VS 5.9%；阿替利珠单抗+EC组mOS为15.3个月，安慰剂+EC组mOS为12.8个月；24个月的OS分别为31.3%vs 17.2%。阿替利珠单抗+EC组3级以上的不良事件（AE）发生率为85.7%，安慰剂+EC组3级以上的AE发生率为84.9%。研究结果显示，阿替利珠单抗联合EC方案化疗OS显著获益[16]。

　　多项临床研究结果显示，免疫治疗联合化疗的综合治疗模式使ES-SCLC患者的中位生存期从8~12个月提高到了1年以上，虽然仅平均提升了不到3个月的时间，但对于几十年没有治疗进展的SCLC来说，依然可以认为是明显的进步。因此，PD-L1单抗联合化疗相继被美国国立综合癌症网络、欧洲肿瘤内科学会及中国临床肿瘤学会推荐为ES-SCLC的优选一线治疗方案，推荐等级1级，证据类别1A类。

　　2.2 PD-1单抗联合化疗

　　相比PD-L1单抗在SCLC中的临床数据结果，PD-1单抗在SCLC中的研究在初期阶段并不顺利。KEYNOTE-604评估了帕博利珠单抗在ES-SCLC中与化疗联合治疗的效果。研究共入组453例患者，主要研究终点为PFS和OS，次要研究终点为ORR和DOR。帕博利珠单抗联合EP/EC组ORR为70.6%，安慰剂加EP/EC组ORR为61.8%。帕博利珠单抗联合EP/EC组mPFS为4.5个月（PD-1单抗对比安慰剂HR=0.75，95%CI：0.61，0.91，P=0.002 3），安慰剂加EP/EC组mPFS为4.3个月。帕博利珠单抗联合EP/EC组的mOS为10.8个月（PD-1单抗对比安慰剂HR=0.80，95%CI：0.64，0.98，P=0.016 4），安慰剂加EP/EC组为9.7个月。预计总生存率在12个月时分别为45.1%和39.6%，在24个月时分别为22.5%和11.2%。意向性分析人群中未观察到显著差异（PD-1单抗对比安慰剂HR=0.80，95%CI：0.64，0.98，P=0.016 4）[17]。研究结果未达到总生存获益，帕博利珠单抗在广泛期SCLC一线治疗中沉沙折戟。

　　虽然帕博利珠单抗在一线ES-SCLC的临床研究中失败，但后续的PD-1单抗成功获得了阳性结果。ASTRUM-005是一项随机、双盲、国际多中心的Ⅲ期临床研究，旨在评估斯鲁利单抗联合EC方案化疗在ES-SCLC中的疗效与安全性。研究入组585例患者，斯鲁利单抗联合EC组ORR为80.2%，安慰剂联合EC组ORR为70.4%；mPFS在斯鲁利单抗联合EC组中为5.7个月（PD-1单抗对比安慰剂HR=0.47，95%CI：0.38，0.59，P<0.001），安慰剂联合EC组为4.3个月；mOS在斯鲁利单抗联合EC组为15.4个月（PD-1单抗对比安慰剂HR=0.63，95%CI：0.49，0.82，P<0.001），2年总生存率43.2%，安慰剂联合EC组mOS为10.9个月，2年总生存率为8.0%。斯鲁利单抗联合EC组3级以上的AE发生率为33.2%，安慰剂联合EC组3级以上的AE发生率为27.6%[18]。鉴于斯鲁利单抗达到研究主要终点的良好数据，斯鲁利单抗被2023版SCLC CSCO指南列为1级推荐，1A类证据。

　　一项包含1 553例患者并纳入了4项随机对照试验（IMpower133、CASPIAN、KEYNOTE-604、EA5161）临床研究的Meta分析显示，无论PD-1单抗联合化疗还是PD-L1单抗联合化疗，都比单独化疗显著延长患者的PFS和OS[19]。化疗联合免疫治疗已然成为ES-SCLC的优选一线治疗方案。

　　2.3 CTLA-4单抗联合化疗

　　最早在SCLC中进行研究的免疫检查点抑制剂即为CTLA-4单抗：伊匹木单抗。

　　CA184-041是一项多中心的、随机双盲的Ⅱ期临床研究，共纳入130例初诊ES-SCLC患者，1∶1∶1分为3个治疗组，对照组治疗方案为紫杉醇、卡铂+安慰剂共6周期；研究1组治疗方案为紫杉醇、卡铂+伊匹木单抗共4周期→紫杉醇、卡铂+安慰剂共2周期；研究2组治疗方案为紫杉醇、卡铂+安慰剂共2周期→紫杉醇、卡铂+伊匹木单抗共4周期。6周期治疗后，对照组安慰剂、研究组伊匹木单抗每12周维持治疗1次，直至进展、不能耐受或死亡。结果显示，与对照组相比，研究2组提高了PFS（伊匹木单抗对比安慰剂HR=0.64，P=0.03）。中位irPFS分别为6.4个月（2组），5.7个月（1组），和5.3个月（对照组），mPFS分别为5.2个月（2组），3.9个月（1组）和5.2个月（对照组）。mOS分别为9.9个月（对照组），9.1个月（1组），和12.9个月（2组）[20]。研究结果表明，伊匹木单抗联合化疗可能会改善未经治疗的ES-SCLC患者的预后，其用药顺序可能会影响临床预后。

　　但是后续进行的Ⅲ期临床研究并没有获得伊匹木单抗联合化疗改善OS的阳性结果。CA184-156是一项随机双盲Ⅲ期临床研究，纳入1 132例初诊ES-SCLC患者，研究组为伊匹木单抗（10 mg/kg）联合依托泊苷+铂剂，对照组为安慰剂联合依托泊苷+铂剂。结果显示，mOS在伊匹木单抗单抗组和安慰剂组中没有明显差异（11.0个月vs 10.9个月，HR=0.94，95%CI：0.81，1.09，P=0.377 5）。mPFS在两组中也没有明显差异（4.6个月vs 4.4个月，HR=0.85，95%CI：0.75，0.97，P=0.056）[21]。研究结果表明，对于ES-SCLC患者，伊匹木单抗联合化疗的OS没有显著改善[22]。随着后来PD-1/PD-L1单抗在SCLC中的临床结果数据相继公布，CTLA-4单抗逐渐淡出了SCLC的治疗领域。

　　3小结与展望

　　随着医学的不断进步，同其他恶性肿瘤一样，ES-SCLC的治疗也发生了较大的变化，标准一线治疗方案由原来的铂类为基础的联合化疗，变为现在的免疫治疗联合化疗[23]。但是与NSCLC相比较而言，SCLC的治疗仍有待提高。而且，实际临床工作中的患者病情更复杂，有更多的体能状态不佳、脏器功能不全、存在其他合并症等情况[24]。此类患者被排除在设计严谨的随机对照临床研究之外，这些患者的治疗效果与安全性有待后续研究结果公布。免疫联合化疗较之单纯化疗的确提升了疗效，但是获益仍然有限。小分子多靶点抗血管生成药物在广泛期小细胞肺癌中的应用也增加临床获益[25]。后续新的免疫检查点抑制剂的疗效如何，ES-SCLC一线内科治疗之后的胸部巩固放疗时机、剂量、靶区范围等等这些问题都有待于后续的研究一一阐明。

　　[1]ZHENG R S，ZHANG S W，ZENG H M，et al.Cancer incidence and mortality in China,2016[J].J Natl Cancer Cent，2022，2（1）：1-9.

　　[2]ZUGAZAGOITIA J，PAZ-ARES L.Extensive stage small cell lung cancer:first-line and second-line treatment options[J].J Clin Oncol，2022，40（6）：671-680.

　　[3]LARA P N JR，GANDARA D R，NATALE R B.Randomized phaseⅢtrial of Cisplatin/irinotecan versus Cisplatin/Etoposide in patients with extensive-stage small-cell lung cancer[J].Clin Lung Cancer，2006，7（5）：353-356.

　　[4]PAZARES L，DVORKIN M，CHEN Y，et al.Durvalumab plus Platinum Etoposide versus Platinum Etoposide in first-line treatment of extensive stage small-cell lung cancer(CASPIAN):a randomised,controlled,open label,phase 3 trial[J].Lancet，2019，394（10212）：1929-1939.

　　[5]LIU S V，RECK M，MANSFIELD A S，et al.Updated overall survival and PD-L1 subgroup analysis of patients with extensive-stage small-cell lung cancer treated with Atezolizumab,Carboplatin,and Etoposide(IMpower133)[J].J Clin Oncol，2021，39（6）：619-630.

　　[6]SUNDSTRM S，BREMNES R M，KAASA S，et al.Cisplatin and Etoposide regimen is superior to Cyclophosphamide,Epirubicin,and Vincristine regimen in small-cell lung cancer:results from a randomized phaseⅢtrial with 5 years'follow-up[J].Journal of Clinical Oncology:Official Journal of the American Society of Clinical Oncology，2002，20（24）：4665-4672.

　　[7]ROSSI A，DI MAIO M，CHIODINI P，et al.Carboplatin-or Cisplatin-based chemotherapy in first-line treatment of small-cell lung cancer:the COCIS meta-analysis of individual patient data[J].J Clin Oncol，2012，30（14）：1692-1698.

　　[8]NODA K，NISHIWAKI Y，KAWAHARA M，et al.Irinotecan plus Cisplatin compared with Etoposide plus Cisplatin for extensive small-cell lung cancer[J].N Eng J Med，2002，346（2）：85-91.

　　[9]LARA P N，NATALE R，CROWLEY J，et al.PhaseⅢtrial of Irinotecan/Cisplatin compared with Etoposide/Cisplatin in extensive-stage small-cell lung cancer:clinical and pharmacogenomic results from SWOG S0124[J].J Clin Oncol，2009，27（15）：2530-2535.

　　[10]HANNA N，BUNN P A，LANGER C，et al.Randomized phaseⅢtrial comparing Irinotecan/Cisplatin with Etoposide/Cisplatin in patients with previously untreated extensive-stage disease small-cell lung cancer[J].Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology，2006，24（13）：2038-2043.

　　[11]HAHN K，WOLFF J，KOLESAR J.Pharmacogenetics and irinotecan therapy[J].Am J Health Syst Pharm，2006，63（22）：2211-2217.

　　[12]WING K，YAMAGUCHI T，SAKAGUCHI S.Cell-autonomous and-non-autonomous roles of CTLA-4 in immune regulation[J].Trends Immunol，2011，32（9）：428-433.

　　[13]YAMAZAKI T，AKIBA H，IWAI H，et al.Expression of programmed death 1 ligands by murine T cells and APC[J].Journal of Immunology，2002，169（10）：5538-5545.

　　[14]莫淼，张鹏，申鹏.阿特珠单抗联合卡铂和依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌的Ⅲ期试验——IMpower 133研究解读[J].中国癌症杂志，2018，28（12）：940-945.

　　[15]PAZ-ARES L，DVORKIN M，CHEN Y，et al.Durvalumab plus Platinum-Etoposide versus Platinum-Etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer(CASPIAN):a randomised,controlled,open-label,phase 3 trial[J].The Lancet，2019，394（10212）：1929-1939.

　　[16]WANG J，ZHOU C C，YAO W X，et al.Adebrelimab or placebo plus Carboplatin and Etoposide as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer(CAPSTONE-1):a multicentre,randomised,double-blind,placebo-controlled,phase3 trial[J].Lancet Oncol，2022，23（6）：739-747.

　　[17]RUDIN C M，AWAD M M，NAVARRO A，et al.Pembrolizumab(Pembro)or placebo plus Etoposide and Platinum(EP)as first-line therapy for extensive-stage(ES)small-cell lung cancer(SCLC):randmoized,double-blind,phaseⅢKEYNOTE-604 study[J].J Clin Oncol，2020，38（21）：2369-2379.

　　[18]CHENG Y，HAN L，WU L，et al.Serplulimab,a novel anti-PD-1 antibody,plus chemotherapy versus chemotherapy alone as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer:an international randomized phase 3 study[J].J Clin Oncol，2022，16（suppl）：8505.

　　[19]YU H，CHEN P，CAI X，et al.Efficacy and safety of PD-L1 inhibitors versus PD-1 inhibitors in first-line treatment with chemotherapy for extensive-stage small-cell lung cancer[J].Cancer ImmunolImmunother，2022，71（3）：637-644.

　　[20]RECK M，BONDARENKO I，LUFT A，et al.Ipilimumab in combination with Paclitaxel and Carboplatin as first-line therapy in extensive-disease-small-cell lung cancer:results from a randomized,double-blind,multicenter phase 2 trial[J].Ann Oncol，2013，24（1）：75-83.

　　[21]RECK M，LUFT A，SZCZESNA A，et al.PhaseⅢrandomized trial of Ipilimumab plus Etoposide and Platinum versus Placebo plus Etoposide and platinum in extensive-stage small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol，2016，34（31）：3740-3748.

　　[22]李珂，秦博宇，邵佳康，等.免疫检查点抑制剂治疗广泛期小细胞肺癌的研究进展[J].临床肿瘤学杂志，2024，29（2）：188-194.

　　[23]潘锋.小细胞肺癌免疫治疗在探索中前行[J].中国当代医药，2023，30（1）：1-4.

　　[24]CHEN H，MA X，LIU J,et al.Clinical outcomes of Atezolizumab in combination with Etoposide/Platinum for treatment of extensive-stage small-cell lung cancer:a real-world,multicenter,retrospective,controlled study in China[J].Chinese Journal of Cancer Research，2022，34（4）：353-366.

　　[25]施阳阳，李延文.安罗替尼三线治疗广泛期小细胞肺癌疗效分析[J].现代肿瘤医学，2022，30（4）：618-621.