【摘要】目的：探讨子痫前期（preeclampsia，PE）患者血脂代谢情况，为PE患者寻找早期诊断的血清标志物。方法：采取回顾性病例对照研究，分析2020年6月—2023年6月于厦门大学附属妇女儿童医院定期规律产检并分娩的454例妊娠期女性（孕周≥34周），根据患者是否罹患PE将其分为PE组（n=175）和正常妊娠组（n=279）。比较两组清晨空腹血清总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、载脂蛋白A（apolipoprotein A，ApoA）及载脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）、ApoA/ApoB、HDL/LDL水平，并采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析上述指标预测PE发生的诊断效能。结果：PE组HDL、ApoA、ApoA/ApoB及HDL/LDL均低于正常妊娠组，PE组LDL、TC、TG及ApoB均高于正常妊娠组，差异有统计学意义（P<0.05）。LDL、TC、TG、ApoB、ApoA、ApoA/ApoB、HDL/LDL对PE均有诊断价值（P<0.05），其中ApoA/ApoB的诊断价值最高，敏感度为79.2%，特异度为68.0%，截断值为1.537（AUC=0.797，P<0.001）；ApoB的诊断价值次之，敏感度为64.6%，特异度为79.9%，截断值为1.125 g/L（AUC=0.776，P<0.001），结论：PE患者存在血脂代谢异常，这些血脂代谢可能参与了PE的发生发展，LDL、TC、TG、ApoB、ApoA、ApoA/ApoB、HDL/LDL对于PE均有诊断价值，其中ApoA/ApoB诊断价值最高，ApoB次之。

　　【关键词】子痫前期,血脂,受试者工作特征曲线,孕妇,妊娠,胎儿

　　子痫前期（preeclampsia，PE）是妊娠特有的严重并发症，表现为高血压综合征，妊娠20周后出现多系统并发症和损伤[1]。在过去30年里，妊娠期间高血压和PE发病率越来越高，资料显示，先兆子痫的全球发病率为3%~5%，它是早产和胎儿生长受限的重要原因，并对婴儿和儿童产生相关的长期后果[2]。它还与母亲的心血管功能长期受损有关，先兆子痫妇女患慢性高血压、中风和心力衰竭的风险显著增加，早发先兆子痫的风险更高，是孕产和胎儿发病率和死亡率的重要原因。PE是由血管受累引起的一系列多器官临床症状。它影响滋养层/胎盘的血管，滋养层和胎盘的不正确植入及因此导致的功能异常被认为是PE发展的起点，滋养层分化不良和滋养层侵袭缺陷引起的异常胎盘形成驱动，导致螺旋动脉重塑不足，这导致胎盘低灌注、血管功能障碍，并向母体循环释放抗血管生成因子，如可溶性fms样酪氨酸激酶1[2-4]。因此，这可能导致氧化应激、高血压，甚至最终器官损伤。然而，导致胎盘血管系统异常发展的潜在分子机制仍知之甚少。在怀孕期间，母体胆固醇的增加，通常被称为母体生理性高胆固醇血症（maternal physiological hypercholesterolemi，MPH），是确保胎儿正常发育的正常生理适应[5]。然而，妊娠期间胆固醇高于正常水平，称为母体超生理性高胆固醇血症（maternal super physiological hypercholesterolemia，MSPH），与胎盘血管系统的内皮功能障碍和动脉粥样硬化病变有关[6]。正常的内皮和巨噬细胞功能依赖于高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）和低密度脂蛋（low density lipoprotein，LDL）的比例进行分化[5]。巨噬细胞根据高密度脂蛋白和低密度脂蛋白的比例具有促炎或抗炎功能；循环中LDL水平较高和HDL水平较低反映了促进动脉粥样硬化形成的过程[5]。研究表明，妊娠期的异常脂质与母体动脉粥样硬化和内皮功能障碍的发展呈正相关[6]。本研究将利用临床标本的收集，分析PE患者血清中血脂变化情况，探讨血脂各个指标与妊娠期PE的相关性，以期寻找新型的PE患病风险标志物，辅助临床医生预防和治疗妊娠期PE，同时也为妊娠期PE发病机制提供理论依据，现报告如下。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料

　　采取回顾性病例对照研究，纳入2020年6月—2023年6月就诊于厦门大学附属妇女儿童医院的454例妊娠期女性，纳入标准：（1）单胎孕晚期（孕周≥34周）；（2）PE诊断标准符合美国妇产科医师学会“妊娠期高血压和子痫前期指南2019版”[7]；（3）完成孕晚期血脂检查。排除标准：（1）有糖尿病、甲状腺疾病、高血压等慢性病史；（2）合并心脑血管疾病；（3）肝、肾功能不全；（4）长期服用可影响血脂代谢的药物；（5）不配合研究或中途退出。根据患者是否罹患PE将其分为PE组和正常妊娠组。其中PE组175例，平均年龄（32.40±5.55）岁，平均孕周（32.26±5.15）周；正常妊娠组279例，平均年龄（32.04±4.09）岁，平均孕周（32.17±4.21）周。两组年龄、孕周比较，差异无统计学意义（P>0.05），有可比性。本研究经厦门大学附属妇女儿童医院医学伦理委员会批准（批件号：KY-2023-133-K01）。

　　1.2方法

　　所有孕妇均抽取空腹静脉血，使用德国罗氏COBAS702全自动生化分析系统，TG、TC采用酶比色法，LDL、HDL采用免疫比浊法、ApoA、ApoB采用直接法检测血脂相关指标，包括甘油三酯（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、LDL、HDL、载脂蛋白A（apolipoprotein A，ApoA）、载脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）。

　　1.3观察指标

　　观察对比两组HDL、LDL、TC、TG、ApoA、ApoB、ApoA/ApoB、HDL/LDL水平，并判断各项血脂参数指标诊断PE的效能。

　　1.4统计学处理

　　本研究数据采用SPSS 23.0统计学软件进行分析和处理。符合正态分布的计量资料以（x-±s）表示，两组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用Wilcoxon秩和检验。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估血脂指标的特异度、敏感度及最佳临界值，以判断其诊断效能，并计算曲线下面积（area under the curve，AUC）探究指标的诊断价值，判断标准：AUC<0.5表示无诊断价值，0.5≤AUC<0.7表示诊断准确度低；0.7≤AUC<0.9表示准确度中等；AUC≥0.9表示诊断准确度高。计数资料以率（%）表示，采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1正常妊娠组与PE组血脂指标比较

　　PE组HDL、ApoA、ApoA/ApoB及HDL/LDL均低于正常妊娠组，PE组LDL、TC、TG及ApoB均高于正常妊娠组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

　　2.2各项血脂参数指标诊断PE的效能

　　LDL、TC、TG、ApoB、ApoA、ApoA/ApoB、HDL/LDL对于PE均有诊断价值（P<0.05），其中ApoA/ApoB的诊断价值最高，敏感度为79.2%，特异度为68.0%，截断值为1.537（AUC=0.797，P<0.001）；载脂蛋白B的诊断价值次之，敏感度为64.6%，特异度为79.9%，截断值为1.125 g/L（AUC=0.776，P<0.001），见表2、图1。

　　3讨论

　　PE即妊娠女性在孕20周后的新发性高血压，其收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒张压≥90 mmHg，期间间隔至少4 h测量2次，且蛋白尿≥0.3 g/24 h或≥1+蛋白尿。然而，蛋白尿的缺乏并不能排除PE，在没有蛋白尿的情况下，新发的以下任何一种：血小板减少症、肾功能不全、肝功能受损、肺水肿，或大脑或视觉问题及新发高血压均可诊断为PE。分娩后，一旦血压恢复到孕前水平，PE的症状通常会得到改善[7]。PE患者临床表现主要为高血压，头痛是PE最常见的自觉症状，也是较早出现的症状，还有可能出现偏瘫、意识障碍、视力受损等表现，尿蛋白检查阳性[8-9]。尽管妊娠结束后以上临床症状会有所好转，但由于妊娠PE病情复杂、变化快，可能进展为重度PE，这将导致血压持续升高、全身各重要脏器功能受损而出现一系列的严重的症状，如胎盘早剥、孕产妇凝血功能障碍、急性肺水肿、急性肾功能衰竭、HELLP综合征等，严重者引起母婴死亡。

　　PE是一种以母体高血压和胎儿生长受限为特征的妊娠期疾病。有学者认为，PE被认为是由胎盘血管形成不当和随后全身炎症增加引起的，因为分娩胎盘后PE的母体症状消失。有研究表明，来自母体脂肪组织和循环胆固醇的炎症性脂肪因子和细胞因子与全身炎症、妊娠期高血压、胎盘血管生成因子失衡和其他不良PE结果的发展有关。妊娠期女性体内脂类物质的代谢变化明显。妊娠早期母体脂质合成增强，储备脂肪；妊娠晚期脂类物分解以满足胎儿生长发育所需，表现为生理性高脂血症[10]。正常妊娠状态下，孕中期开始，TC、HDL、TG、非HDL和LDL水平显著升高。TC升高25%~50%，LDL升高60%，TG升高200%。到了孕晚期，血浆胆固醇水平比孕前水平高出50%，TG水平为孕前的2倍。总胆固醇水平很少超过250 mg/dL，正常妊娠的TC在整个孕期都会增加，这取决于体重。胆固醇是胎盘类固醇合成所必需的，妊娠期间胆固醇的增加会促进母体脂肪储存的积累和妊娠前2/3胎膜的发育。血脂异常在PE发病机制中的具体作用尚不明确[11]。早期，有学者认为高脂血症可能是PE发病诱因[12]。

　　本研究通过孕妇临床样本的收集，检测PE患者妊娠晚期血清中血脂各指标的水平，结果提示，PE患者妊娠晚期血清中ApoA、ApoA/ApoB、HDL/LDL降低，LDL、TC、TG、与ApoB升高，与正常妊娠者对比差异显著。

　　HDL/LDL作为动脉粥样硬化危险因子，比值越低，动脉粥样硬化风险越高，氧化应激反应越强，容易导致血管内皮损伤，本研究中PE患者HDL/LDL显著降低，结果支持了PE的发病与动脉粥样硬化相关的说法。

　　在一项纳入了22份研究的系统性评价中提到，TG升高的女性患PE的风险是正常女性的2倍，其中4份研究对混杂因素（年龄、体重指数和产次）进行调整的研究表明，与TG正常的女性相比，先兆子痫的危险性高出4倍[12]。同时，有研究认为，28~32周的TG评估可能预示PE[13]。其他几位研究人员报告称，高TG血症可能参与妊娠期高血压疾病的发病机制。在一项评估先兆子痫患者的血脂状况与24 h蛋白尿相关联的横断面研究结果中显示，PE患者中较高的极低密度脂蛋白和TG水平与蛋白尿呈正相关[14]。这些观察结果表明，血脂水平升高的孕妇更容易患心血管疾病，从而患上PE。这些研究结果与本研究结果均一致，结果提示妊娠期脂质水平紊乱可能与在PE患者中观察到的内皮损伤有关[15]。

　　本研究通过ROC曲线分析显示，孕晚期ApoA/ApoB与TG预测PE发生的AUC分别为0.797和0.716，效能较好。有研究提出PE孕妇孕期血浆中TG的水平始终保持着动态平衡，有必要动态监测血脂水平，当TG出现异常升高时，及时进行孕期营养管理，早期采用合理饮食与体重控制降低TG水平，若见效甚微再行药物治疗以降低TG水平，有助于减少PE及产后高脂血症发生。因此，动态监测妊娠期女性血脂变化，实施多中心研究对PE的管理具有重要的临床意义。此外，血脂水平与PE的严重程度的相关性有待进一步分析。

　　综上所述，本研究结果显示，LDL、TC、TG、ApoB、ApoA、ApoA/ApoB、HDL/LDL对于PE均有诊断价值，其中ApoA/ApoB诊断价值最高，ApoB次之，这对PE血脂代谢水平分析具有一定的参考价值，为临床医生通过调控血脂代谢水平预防PE的发生发展提供了理论依据。

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