【摘要】糖尿病伴抑郁多见于糖尿病后期，血糖控制不佳的患者，此病治疗时间长且花费大。西医治疗侧重于从抑郁表现出发，改善症状和达到治疗指标，但服药周期长，且副作用较大，中医以整体观念为核心治疗糖尿病合并抑郁。近年来，临床上探究柴胡加龙骨牡蛎汤治疗糖尿病伴抑郁逐渐增多，效果显著，但几乎不存在理论探讨，本文从综述出发，探析柴胡加龙骨牡蛎汤治疗糖尿病伴抑郁的理论基础及机制，以期对未来糖尿病伴抑郁症的治疗提供新思路。

　　【关键词】柴胡加龙骨牡蛎汤糖尿病伴抑郁糖尿病

　　糖尿病是一组以血糖增高为主要表现的代谢性疾病[1]。主要与胰岛素分泌不足和在骨骼肌、脂肪、肝脏等组织中存在胰岛素抵抗有关[2]。随着当代社会公民饮食结构及生活习惯的改变，糖尿病发病率逐年上升，我国成人中糖尿病患者约有1.4亿人。而糖尿病易并发血管病变，进而使心脏、肾脏、神经等全身重要靶器官损害甚至衰竭，使患者生存质量严重降低[3]。此病治疗时间长且花费大，血糖长期控制不佳的患者极易出现抑郁情绪[4-5]。从1993年之后，世界卫生组织（WHO）开展的全球疾病负担研究报告显示，糖尿病患者患抑郁率高达60.8%[6]。目前西医治疗着重于改善症状，且服药周期长，有很多副作用，中医从整体观念出发，能够很好地弥补这些不足。本文对糖尿病伴抑郁病因病机、治疗原则及柴胡加龙骨牡蛎汤在糖尿病伴抑郁中的应用进行综述，以期为临床提供参考。

　　1糖尿病伴抑郁病因病机

　　传统医学中，糖尿病属于“消渴”范畴。消渴的发病与抑郁情绪息息相关，古人对此也早有记载。叶天士在《临证指南医案·三消》记载：“心境愁郁，内火自燃，乃消渴大病”，即情志刺激导致肝失疏泄，气郁化火，最终使人体患上消渴病；《医理真传》曰“消症生于厥阴，风木主气，盖以厥阴下木而上火，风火相煽，故生消渴诸症”，指出消渴病责之于肝，肝木之风与心包之火互相煽动，发为消渴。而糖尿病抑郁症是糖尿病后期的一种并发症，属于“消渴”“郁证”“癫狂”等范畴，主要由于七情所伤，导致肝失疏泄，脾失健运，心神失养，肾失所养，脏腑阴阳气血失调而成，其中肝气郁滞为主要病机[7]。《外台秘要》中曰：“消渴病人，悲哀憔悴，伤也”，指出消渴患者悲哀憔悴，怨声叹气，对自身气机造成很严重的影响，终会导致抑郁。现代研究表明，糖尿病会引发大脑功能改变，下丘脑-垂体-肾上腺轴发生功能障碍，并且其过度激活会增加皮质醇的释放，出现抑郁情绪[8]。其次，线粒体自噬介导的海马神经元凋亡，都会诱发抑郁[9]。现代医家中，刘颖等[10]认为肝失疏泄，导致气机郁滞，而木旺克土，又导致脾失健运，所以生出了痰浊瘀血等病理产物，此为糖尿病抑郁的病机。郑腊萍[11]认为肝为木脏，而木生火，肝火旺盛、气机不畅则易导致心火旺盛，上扰神明。由此可见，糖尿病伴抑郁的主要病机离不开气机不畅，痰热扰神。

　　2糖尿病伴抑郁治疗原则

　　糖尿病伴抑郁在临床上可分为肝郁气滞型和痰热扰神型[12]。肝郁气滞型患者会出现心神不安、倦怠懒言、汗出不解、郁郁寡欢、食欲不振、失眠多寐、气机失调等症状；痰热扰神型患者则会出现丧失兴趣、注意力降低、自罪感增加、甚至出现一些严重的心神惑乱和神志异常的症状。对这两种证型应该疏肝理气解郁，镇静安神泻火。

　　3柴胡加龙骨牡蛎汤在糖尿病伴抑郁中的应用

　　3.1柴胡加龙骨牡蛎汤方证及组成

　　柴胡加龙骨牡蛎汤作为《伤寒论》经典方，出自《伤寒论·辨太阳病脉证并治篇》，原文是：“伤寒八九日，下之，胸满烦惊，小便不利，谵语，一身尽重，不可转侧者，柴胡加龙骨牡蛎汤主之”[13]。虽然已经伤寒八九日，但仍需要用汗法祛邪解表，但是如果误用下法，使在表之邪传入里，邪气存在于半表半里，就会出现枢机不利，表里三焦之气不和，出现了一系列复杂的病证“胸满烦惊”，胸满，因为邪犯少阳，故见胸胁烦闷不舒，烦惊，本证以惊为主，少阳病本有烦，此处意在突出“惊”，而不在突出“烦”。惊，即惊恐不安，是一个神志表现，人的七情六欲与五脏功能息息相关，肝病多怒，胆病多惊，可见“胸满烦惊”是因少阳之气不利而致；“小便不利”是指太阳膀胱气化不利，三焦气化失职；“谵语”是阳明胃气不和，胃热则导致肠腑之气不通，热浊上攻扰乱心神所致；三阳经气皆为不利，气不通则痛[14]，故见“一身尽重，不可转侧”。本病虽然三阳病证皆可见，但仍以少阳病证突出，太阳、阳明证则是由于少阳枢机不利，影响所及而成[15]。由此可见，柴胡加龙骨牡蛎汤证治疗的病机是气机郁滞，热扰神明，这与糖尿病伴抑郁的病机相似。

　　柴胡龙骨牡蛎汤是小柴胡汤去甘草加上桂枝、铅丹、龙骨、牡蛎、茯苓、大黄而成。原文是：“柴胡四两，黄芩一两半，人参一两半，桂枝一两半（去皮），茯苓一两半，半夏二合半（洗），大黄二两，龙骨一两半，牡蛎一两半（熬），生姜一两半（切），大枣六枚一（擘），铅丹一两半。”组方寒热并用，镇疏兼有，攻补兼用[16]。小柴胡汤可以和解少阳，解半表半里之邪，部分医家认为小柴胡汤证等同于《伤寒论》所载少阳证[17]。小柴胡汤由柴胡、黄芩、半夏、人参、甘草、生姜、大枣组成。柴胡，可以疏泄气机瘀滞、透泄少阳之邪；黄芩，可清泄少阳之热，二者君臣配伍可以和解少阳之热，清利肝胆之火。半夏，味辛性温，归脾胃经；生姜辛温，归脾胃经，两者配伍不仅可以和胃降逆止呕，生姜还可解半夏之毒。人参，可以大补元气，扶正祛邪，复脉固脱，安神益智；大枣可以补中益气，养血安神，两者配伍可以扶正祛邪[18]。因邪热弥漫全身，所以除去甘草，防止其滋腻助长邪气，以专除热之力[19]。加上大黄和解少阳，清泄内火[20]。加上桂枝平冲降逆，茯苓宁心安神，可以清热、安神、理气，治疗热扰心神证[21]。龙骨和牡蛎，归肝胆肾经，都可镇静心神，平肝潜阳，临床上两者常配伍应用，起到镇心神、安神志的功效[22]。铅丹，内服可坠痰镇惊，但由于铅丹有毒，临床上多用磁石或代赭石代替[23]。

　　3.2柴胡加龙骨牡蛎汤药理作用

　　有研究发现柴胡提取物可发挥其抗抑郁活性，并且柴胡总皂苷可以增加慢性轻度应激诱导的额叶皮层中单胺神经递质表达[24]。黄芩及黄芩甘显著改善抑郁行为，且可降低血清皮质酮含量[25]。另外有研究表明，黄芩中含量最高的黄酮类化合物黄芩素，不仅对糖尿病患者的糖代谢和肾功能有保护作用，还能够通过调控胰高血糖素和胰高血糖素样肽-1的分泌，改善糖代谢紊乱[26]。人参皂苷Rg1对中枢神经系统有明显的保护作用[27]。生半夏有很高的生物碱含量和有机酸含量，具有明显的镇静作用[28]。龙骨水煎液和牡蛎都具有镇静抗抑郁的作用[29]。另外有现代研究筛选牡蛎有效部位，发现其具有明显的降空腹及餐后血糖的作用[30]。茯苓各种提取物：茯苓水提物、水溶性多糖、水不溶性多糖均能下调抑郁小鼠的促炎细胞因子水平[31]。另外，有研究表明茯苓提取物可通过调节肠道菌群和改善免疫炎症状态来降低一型糖尿病患者的血糖水平[32]。大黄中的活性成分大黄素可有效改善抑郁症患者的行为，调节体内多种蛋白酶，减缓神经元损伤[33]。另外，大黄由于其含有黄酮类化合物，能有效降低糖尿病患者的空腹血糖和糖化血红蛋白[34]。桂枝的主要成分是桂皮醛，因其含有活跃的羰基，可通过调节神经单胺类神经递质来调畅情志[35]。由此可见，黄芩、牡蛎、茯苓、大黄等药物不仅能抗抑郁，还能降低血糖，更加适用于糖尿病伴抑郁的治疗。

　　3.3柴胡加龙骨牡蛎汤的现代应用

　　柴胡加龙骨牡蛎汤治疗糖尿病伴抑郁有很好的疗效，现代临床也经常用此方治疗抑郁。聂榕春等[36]选取62例青少年重度抑郁症（MDD）的患者，随机分成对照组和观察组，各31例，观察组加上柴胡加龙骨牡蛎汤，3个月后的结果显示：观察组评分明显优于对照组，差异显著。袁玉玲等[37]选取94例产后抑郁的患者，分成对照组和观察组，各47例，两组都给予盐酸帕罗西汀片，观察组加用柴胡加龙骨牡蛎汤和针灸治疗，2周后观察组患者的抑郁程度和血清神经递质明显优于对照组。王亚楠等[38]将大鼠随机分成正常组和模型组，并给予相应药物，观察大鼠抑郁症相关行为表现，最后发现柴胡加龙骨牡蛎汤可以通过抑制肠道菌群和调节神经递质来改善抑郁行为。李佳汝等[39]收取120例卒中后抑郁（PSD）的患者，分为对照组和研究组，发现PSD患者用柴胡加龙骨牡蛎汤治疗可有效改善患者中医症候、神经功能及抑郁行为。周振伟等[40]研究表明，柴胡加龙骨牡蛎汤能通过抑制肿瘤大鼠体内的氧化应激水平，起到抗抑郁水平。由此可见，临床上用此方治疗抑郁，效果显著。

　　综上所述，从柴胡加龙骨牡蛎汤的药物组成、功效、现代应用等来看此方可以很好地镇静安神，疏肝泻火，且能够很好地降血糖，能有效改善糖尿病伴抑郁。因此，临床上运用柴胡龙骨牡蛎汤治疗糖尿病伴抑郁前景广阔。

　　[1]周莹，刘军彤，杨宇峰，等.中西医结合治疗糖尿病研究进展[J].辽宁中医药大学学报，2023，25（9）：134-138.

　　[2]RACHDAOUI N.Insulin:the friend and the foe in the development of type 2 diabetes mellitus[J].International Journal of Molecular Sciences，2020，21（5）：1770.

　　[3]李妮，钟玫，廖珂华，等.糖尿病靶器官损害的相关因素研究[J].中国临床新医学，2013，6（11）：1062-1064.

　　[4]王莹，上官修齐，何锦.多学科协作模式联合个体化饮食护理对老年糖尿病患者血糖水及并发症的影响[J].糖尿病新世界，2023，26（9）：136-139.

　　[5]魏慧英.多学科合作下同伴支持干预对2型糖尿病抑郁患者抑郁与血糖的改善作用研究[J].糖尿病新世界，2022，25（6）：134-137.

　　[6]吴群励.糖尿病抑郁症与消渴兼证“郁证”及其中医治疗[J].中国临床医生，2006，34（5）：13-15.

　　[7]卢燕妮，周钟勤，陈梦子，等.糖尿病合并焦虑抑郁的中医研究进展[J].中国民间疗法，2023，31（7）：107-110.

　　[8]洪肖娟，黄家兴，王蓓蕾.糖尿病抑郁与HPA轴昼夜节律紊乱的关系初探[C]//中国中西医结合学会时间生物医学专业委员会.2015年中国中西医结合学会时间生物医学专业委员会学术研讨会暨换届会议论文汇编.[出版者不详]，2015：104.

　　[9]LIU J，LIU L，HAN Y S，et al.The molecular mechanism underlying mitophagy-mediated hippocampal neuron apoptosis in diabetes-related depression[J].Journal of Cellular and Molecular Medicine，2021，25（15）：7342-7353.

　　[10]刘颖，徐云龙，苏靖，等.基于从肝论治浅析消渴郁病[J].吉林中医药，2021，41（11）：1423-1427.

　　[11]郑腊萍.从肝脾论治消渴郁证[J].中医药临床杂志，2020，32（10）：1819-1821.

　　[12]富文俊，徐志伟.从卫气营血辨证论治抑郁症的理论探讨[J].中国中医药现代远程教育，2008，6（11）：1310-1312.

　　[13]张金朋，潘祥宾，潘立民，等.古代经典名方柴胡加龙骨牡蛎汤的历史沿革及临床应用[J].中医药学报，2023，51（8）：84-90.

　　[14]熊兴江，李海霞.柴胡加龙骨牡蛎汤方证运用体悟[J].上海中医药杂志，2010，44（10）：22-24.

　　[15]黎嘉雯，陈华琴，季叶薇，等.柴胡加龙骨牡蛎汤治疗情志病验案举隅[J].山西中医，2023，39（11）：40-41.

　　[16]郭芹，杨瑾，徐敏，等.柴胡加龙骨牡蛎汤治疗带状疱疹后遗神经痛临证经验[J].中国民族民间医药，2023，32（19）：71-73.

　　[17]高紫璇，李瑶，李昊智，等.现代津沽中医名家运用小柴胡汤探析[J].天津中医药，2023，40（12）：1530-1537.

　　[18]万圆圆.从“邪郁”“气郁”“火郁”解析小柴胡汤证病机[J].江苏中医药，2023，55（10）：61-64.

　　[19]杨慧，肖映昱.柴胡类方的组方要义及应用体会[J].河南中医，2023，43（2）：167-170.

　　[20]黄遂和，章泽钊，曾子浩，等.大柴胡汤之内涵与临床应用[J].中国中医药图书情报杂志，2023，47（5）：216-219.

　　[21]王建军.柴胡加龙骨牡蛎汤治疗皮肤病举隅[J].新疆中医药，2023，41（3）：94-96.

　　[22]高宏，周立江，邢向荣，等.柴胡龙骨牡蛎汤加减治疗乳腺癌研究进展[J].陕西中医，2023，44（11）：1657-1659.

　　[23]陈瑞丹，代景妍，吴贝贝，等.基于数据挖掘的柴胡加龙骨牡蛎汤化裁治疗失眠的中医证候分布特点及组方规律分析[J].中医临床研究，2021，13（9）：5-8.

　　[24]杨久山，张楠，宋铭晶，等.柴胡总皂苷对小鼠抑郁样行为及学习记忆障碍的改善作用[J].中国实验方剂学杂志，2016，22（24）：134-139.

　　[25]赵凡.黄芩在治疗抑郁症方剂中的配伍应用及其抗抑郁机制研究[D].南京：南京中医药大学，2022.

　　[26]郑延坤，朱丹，王宁.黄芩素对2型糖尿病小鼠GLP-1及胰高血糖素分泌的影响[J].西部医学，2021，33（10）：1436-1439，1445.

　　[27]康曦兮.人参皂苷Rg1依赖于NLRP3炎症小体的抗抑郁效应[D].成都：电子科技大学，2022.

　　[28]方媚媚，林思思，袁拯忠.不同半夏炮制品对小鼠镇静作用的比较[J].医学研究杂志，2016，45（2）：71-75.

　　[29]张晗，张磊，刘洋.龙骨、牡蛎化学成分、药理作用比较研究[J].中国中药杂志，2011，36（13）：1839-1840.

　　[30]吴雨真.牡蛎提取物中营养成分的分析及有效部位筛选[D].烟台：烟台大学，2014.

　　[31]罗心遥，张炼，邹忠梅，等.基于神经递质和炎症因子探讨茯苓对脂多糖诱导的小鼠急性抑郁样行为的改善作用[J].中华中医药杂志，2023，38（5）：1989-1995.

　　[32]刘蕾，李海涛，郑华月，等.茯苓提取物对1型糖尿病小鼠血糖及肠道菌群的调节作用[J].西北药学杂志，2022，37（6）：89-94.

　　[33]来晨凤，裘涛，陈黄莹，等.基于脑肠轴及网络药理学探究大黄治疗卒中后抑郁机制[J].浙江中西医结合杂志，2023，33（3）：263-266.

　　[34]蔡辉，赵施竹.大黄精油对2型糖尿病患者空腹血糖和糖化血红蛋白的影响[J].实用糖尿病杂志，2019，15（6）：62-63.

　　[35]朱文清，吴中平.张仲景运用桂枝治疗情志疾患规律探析[J].中医杂志，2014，55（20）：1729-1731.

　　[36]聂榕春，罗塘仁，钟晓珍.柴胡加龙骨牡蛎汤联合盐酸舍曲林片治疗青少年抑郁症疗效研究[J].医学理论与实践，2023，36（24）：4182-4185.

　　[37]袁玉玲，肖琳燕.柴胡加龙骨牡蛎汤联合揿针辅治产后抑郁临床观察[J].实用中医药杂志，2023，39（11）：2183-2185.

　　[38]王亚楠，孙宏，王秀珍，等.基于肠道菌-神经递质-脑轴探讨柴胡加龙骨牡蛎汤对大鼠抑郁症的改善作用[J].中成药，2023，45（10）：3446-3452.

　　[39]李佳汝，廖辉.柴胡加龙骨牡蛎汤治疗卒中后抑郁的疗效观察[J].现代诊断与治疗，2023，34（3）：342-344.

　　[40]周振伟，董燕玲，杨文轩，等.柴胡加龙骨牡蛎汤对肿瘤后抑郁模型大鼠海马BDNF/TrkB/CREB信号通路的影响[J].中国药业，2023，32（17）：29-34.