[摘要]冻结肩是临床上常见的肩部疾患，以肩痛和活动受限为主要症状。一直以来冻结肩作为一种自限性疾病，不太引起大多数患者的重视，且该病在人群中的发病率高，给个人和社会造成了重大负担。冻结肩的病因较为复杂，其中糖尿病与其关系较为密切，血糖水平的控制程度直接影响着冻结肩的预后。对于糖尿病合并冻结肩的治疗争议较多，与之相关的研究报道较少。本文通过回顾、总结近几年国内外文献，尝试对糖尿病合并冻结肩的病机、诊断标准、治疗方法作一综述，以期为临床干预提供参考。

　　[关键词]糖尿病；冻结肩；病机；治疗

　　糖尿病（diabetes mellitus,DM）是常见的代谢性疾病，肌肉骨骼疾病是DM患者常见的并发症，其中肩部疼痛是其常见的症状[1]。冻结肩（frozen shoul⁃der,FS），又称“肩周炎”“粘连性肩关节囊炎”，其典型特征为肩部夜间痛甚、主被动活动受限，是临床上常见的疾病之一[2]。研究证实FS的患病率与糖尿病、肥胖及甲功异常等内分泌疾病密切相关，其中DM与FS的相关性明显高于其他疾病[3]。有学者发现DM患者发生FS的概率升高5倍，且在DM患者中FS的总患病率达13.4%[4]。然而，临床上关于糖尿病合并冻结肩这一共发病并无公认的统一称谓。鉴于患糖尿病合并冻结肩的患者较多，病情严重的不仅影响患者生活，更给社会造成了一定负担。深入了解二者之间的关系，对于其治疗具有积极意义。本文通过综合近几年来关于糖尿病合并冻结肩的研究进展，从二者的病因病机、诊断及治疗方法3个方面作一综述，以期为临床的诊疗提供参考。

　　1病因病机

　　1.1冻结肩的早期病理改变：糖尿病微循环障碍

　　研究表明，糖尿病微循环障碍与微血管病变有着密切的联系[5]。微血管病变主要由于血液中过高的葡萄糖与血红蛋白结合形成糖化血红蛋白，沉积在毛细血管基底膜中，使基底膜增厚，影响组织微循环。田鹏飞等[6]发现糖尿病患者的毛细血管的基底膜厚度可达2 500 nm，基底膜的增厚使管腔狭窄、血流减少，增加了营养物质和血氧成分的弥散循环障碍。王海燕等[7]研究发现，心肌细胞中毛细血管内皮细胞崩解、破碎，形成所谓的“无细胞性”血管，心脏组织处于“无灌注”状态，加重了微循环障碍。当肩关节周围肌腱、韧带血供不足时便会出现相应的病理改变。杭明明等[8]发现糖尿病小鼠形成FS成因的实验中70%的小鼠出现膜绒毛纤维化、滑膜细胞肥大，出现关节软骨面粗糙，韧带胶原纤维大量断裂等异常病理表现。甚至一些学者推测，糖尿病引发的肩关节病理改变是微循环障碍所致。

　　1.2肩部炎症的重要病因：血管内皮生长因子（vas⁃cular endothelial growth factor,VEGF）高表达

　　VEGF是由T细胞、巨噬细胞等炎症细胞分泌的一种生长因子，主要作用是促进血管的生成，其可特异性地促使血管内皮细胞的增生，从而形成新生血管[9]。冻结肩关节囊内的VEGF高表达及新生血管是造成关节囊及喙肱韧带增厚挛缩，肩袖间隙血管肉芽组织增生的常见病因。此外，VEGF在糖尿病引发的滑膜血管增生、肩关节囊挛缩中发挥着重要作用。Ryu JD等[10]通过肩关节镜对患有糖尿病的FS患者进行检查，发现FS患者的肩关节囊内充血水肿，VEGF呈高度表达，病变部位有大量血管新生。苑天彤等[11]在糖尿病大鼠肾组织中也发现了VEGF的表达变化，该实验表明糖尿病可引起靶器官，如肾脏、肩关节等部位的VEGF的表达。目前糖尿病促进肩部VEGF表达的原因尚未完全清楚，但不难推测糖尿病与诱导VEGF分泌、促进血管内皮细胞增殖关系密切，VEGF的高表达使肩部产生新生血管，加快炎症细胞向该部位的迁移和聚集，最终导致肩部的慢性炎症。

　　1.3糖尿病人群高发FS的重要因素：糖基化终末产物（advanced glycation end products,AGEs）升高

　　AGEs是还原糖（葡萄糖、果糖、半乳糖）与氨基酸、脂类和核酸反应形成的一组多种类的异质分子，该反应不需要酶的催化，因此称非酶糖基化反应。但糖尿病可以加速对蛋白质氨基酸残基的糖基化，形成AGEs的过度积累[12]。近年来，AGEs在糖尿病引起肩关节囊粘连过程中的作用引起广泛研究。长期暴露于高血糖中的胶原蛋白与AGEs作用发生共价交联，引起细胞外基质胶原纤维超微结构改变，导致胶原硬度增加，被一致认为是肩关节僵硬的潜在机制之一[13]。另外，AGEs与其结合受体结合通过转录途径促进炎症活动是引起冻结肩的另一因素。曾有研究发现，在糖尿病相关并发症中，AGEs与受体的结合，可以上调成纤维细胞白细胞介素6和粘附分子-1的表达，加重炎症反应[14]。

　　2诊断

　　糖尿病合并FS，作为一种常见的肩部慢性软组织疾患，主要表现为自发性疼痛和关节活动障碍，处于疼痛期和冻结期的患者生活质量受到严重影响[15]。糖尿病合并FS的诊断除了明确诊断糖尿病以外，主要依赖患者症状表述、专科查体及影像学检查。“冻结肩”一词最早由Codman博士于1934年提出，并第一个描述其经典诊断标准，包括：特发性病因、肩部活动全范围限制、严重的外旋限制、发病初期的疼痛以及X线片无异常[16-17]。此外，关于FS诊断标准主要还有：①起病多隐匿，多无外伤史，急性期以肩部疼痛伴进行性关节活动障碍为特征，且夜间或睡觉时加重，冻结期主要表现为关节僵硬；缓解期上述症状可逐渐缓解；②体征上主要表现为主动和被动活动均明显受限；③肩部X线多无骨性异常，MRI平扫可表现为肩关节囊增厚、积液水肿及关节腔缩小等变化[18]。目前来说，诊断此疾病主要从病史、体格检查方向考虑，如主动和被动运动的受限。影像学检查比实验室检测更有意义，因为缺乏FS的特定化验标记物。

　　3治疗方法

　　截至目前，糖尿病合并FS的专家共识尚未形成，临床上多是对糖尿病和冻结肩各自的对症治疗，如何协同干预、同步治疗并无统一的指南发布。糖尿病合并冻结肩的首要治疗是针对原发疾病的对症治疗，即科学控制血糖，其中包括健康宣教、血糖监测、饮食控制和运动疗法等措施，其中降糖药物的合理选择是其重要的支持治疗手段[19]。除此以外，糖尿病合并冻结肩的治疗方法与冻结肩的单纯治疗方法相似。但一些FS疗法会对血糖的波动造成影响，列举以下疗法以探讨其对糖尿病患者的适用性。

　　3.1药物治疗

　　临床常用的口服类药物包括非甾体抗炎药、固醇激素或糖皮质激素，非甾体抗炎药仅可用于疼痛的缓解，对于FS自然病程的进展并无阻止作用。大量研究证明，口服非甾体抗炎药并不能缩短FS的病程，对患侧肢体的活动受限的改善作用甚小[20]。值得注意的是，众多专家对于非甾体抗炎药在冻结肩的3个时期的治疗有效性却达成了共识，推荐可在疼痛期、冻结期和解冻期口服使用，但要注意预防药物的并发症[21]。正常使用类固醇皮质激素可减轻肩部疼痛，尤其是在夜间痛的缓解上，对于肩关节活动范围的短期改善与疗效亦明显。值得注意的是，无论是外用、吸入、口服还是静脉应用糖皮质激素，均会诱发高血糖及类固醇糖尿病[22-23]，加重糖尿病患者的病情。

　　3.2关节腔内注射

　　临床常用的肩关节腔内注射药物包括玻璃酸钠、内固醇激素两大类。玻璃酸钠（hyaluronic acid,HA）为高分子多糖体，是构成关节润滑液的成分之一，其构成软骨基质并覆盖于关节软骨表面，起到保护关节软骨的作用，其通过缓解关节痉挛、减轻软骨变性，增加活动度、降低关节表面的摩擦力，一定程度上抑制病理性变化。临床上，HA一般多单独使用，也可与其他药物组合应用，如利多卡因注射液和（或）曲安奈德注射液等。Kim KH等[24]的一项前瞻性研究比较了关节腔内注射透明质酸与皮质类固醇治疗冻结肩的疗效，结果显示在原发性FS患者中，两种干预方法都可改善肩部疼痛和关节功能。重要的是，关节腔内注射类固醇激素疗效在疼痛、活动范围和肩部功能方面的效果明显优于其他非手术治疗。曹寅生等[25]的一项研究探讨复方倍他米松联合HA行关节腔内注射治疗原发性FS的临床疗效及安全性，研究指出该联合疗法不良反应少，可有效缓解患肩疼痛，改善关节活动受限。虽然激素类药物通过口服或关节腔注射能起到很好的改善冻结肩症状的效果[26]，然而糖尿病患者应用糖皮质激素类药物会导致血糖波动[27]，但在必要时仍可使用激素。肩关节腔注射作为治疗冻结肩的常用方法之一，因其作用于肩关节的局部，对于伴有糖尿病的患者的血糖影响较小，是目前治疗糖尿病合并冻结肩的常用手段。

　　3.3手术治疗

　　手术治疗是糖尿病合并冻结肩患者采用保守治疗无效后的补充手段，如关节镜下的360°松解、麻醉下手法松解术等。手术时选用的麻醉方式大致分为全麻和局麻两种，其中以全麻的疗效为最好。无论是局麻或是全麻，所使用的麻药一定程度上抑制胰岛的功能，如在进行全麻时，麻药会减少红细胞膜胰岛素受体的亲和力，降低葡萄糖的利用效率，加快糖尿病患者对胰岛素的抵触，从而引起血糖的升高[28]。研究表明，高血糖干扰了普通情况下机体的正常新陈代谢，会使得切口愈合缓慢,因为糖尿病是机体代谢系统综合性功能障碍，对蛋白质的合成进行抑制，是影响手术创口愈合的重要原因[29]。糖尿病合并冻结肩经保守治疗效果不明显或无效时才考虑选择手术干预，术中术后用药除了考虑对于FS的有效外，还需格外关注对血糖波动的影响。

　　3.4中医治疗

　　FS属于中医学“痹病”范畴，中医疗法在这一疾病上也提供了行之有效的方法，如张金焕等[30]通过Meta分析4种不同针灸疗法，发现热敏灸联合温针灸取得的疗效更优。郑宽广等[31]采用运动式推拿联合关节松动术可有效降低机体炎症反应的发生率。王国峰等[32]将关节腔内注射玻璃酸钠加臭氧用于冻结肩的治疗，玻璃酸钠润滑关节配合臭氧消炎止痛，治疗冻结肩的效果良好。周圆圆[33]通过设置观察组和对照组得出中药热敷联合手法松解治疗冻结肩能够显著改善患者肩关节功能。张艳[34]通过将80例冻结肩患者分为各40例的两组，两组均用穴位贴敷，观察组加用围刺针法。结果发现围刺针法结合穴位贴敷在治疗冻结肩的肩关节活动度、日常活动能力、肌力及疼痛改善程度均高于对照组，疼痛分级指数、主观疼痛、现有疼痛强度均低于对照组（P均<0.05）。张振胜[35]将80例急性期冻结肩患者随机分为热敏灸联合推拿治疗的治疗组和仅用推拿治疗的对照组，研究发现治疗组的Constant-Murley评分及肩关节前屈、外展、后伸、内旋、外旋活动度测量均优于对照组（P均<0.05）。石海林等[36]通过随机将90例风寒湿型冻结肩患者分为两组，其中对照组行肩部主动功能锻炼，治疗组在前组基础上加用祛风散寒利湿方剂口服。干预结果发现：治疗组总有效率98%明显优于对照组的总有效率82%，治疗组的视觉模拟评分亦低于对照组（P均<0.05）。糖尿病合并冻结肩缺乏公认的最佳治疗方法，中西医联合疗法是临床上常用的手段，该综合疗法或是进一步研究该病的新方向。

　　3.5自体富血小板血浆注射

　　目前自体富血小板血浆（platelet-rich plasma,PRP）注射技术受到越来越多的研究者关注，董鑫华等[37]研究表明PRP局部注射可提供大量活性物质，加速肩部损伤的修复和关节软骨内骨化，若联合推拿可持续改善肩关节活动度，减轻炎症反应，从而达到治疗冻结肩的目的。区颖豪等[38]对冻结肩患者行肩部自体PRP局部注射的疗效及安全性进行了评价，结果发现自体富血小板血浆局部注射可以改善冻结肩患者关节活动范围，减轻疼痛，提高生活质量。虽然目前暂无PRP治疗糖尿病合并冻结肩的相关研究，但亦未研究表明PRP会对血糖造成负面影响。将来PRP可能会成为治疗糖尿病合并冻结肩的常用治疗方法。糖尿病患者存在血糖偏高的情况，然而目前缺乏研究表明糖尿病患者的自体血注射是否会影响肩功能的恢复进展，这一点有待进一步探究。

　　4小结

　　随着研究的深入，越来越多的临床医生开始认识到糖尿病是影响冻结肩发病的重要因素之一，冻结肩与糖尿病患者年龄和病程的增加成一定的正相关，长期慢性糖尿病患者罹患冻结肩的风险逐渐升高。因此，对于不明病因的肩关节功能障碍人群，临床医师应该意识到血糖异常的可能性，通过进行糖尿病筛查以便早发现、早治疗、早康复，亦可预防高血糖对靶器官和其他系统造成永久性损伤。值得注意的是，加强内分泌科、疼痛科、康复科及骨伤科医师工作过程中的沟通，提高对无明显病因引起的的肩痛合并血糖异常病情的认识，保持对早期症状的警惕性和敏感性，是个性化治疗糖尿病并冻结肩患者的新方向、新思路。

　　[参考文献]

　　[1]Gundtoft P,Attrup ML,Kristensen AK,et al.33 Diabetes mellitus affect the prognosis of frozen shoulder:A 2 year follow-up study[J].BMJ Publishing Group Ltd and British Association of Sport and Exercise Medicine,2019,53:A12.

　　[2]Robinson PM,Norris J,Roberts CP.Randomized con⁃trolled trial of supervised physiotherapy versus a home exercise program after hydrodilatation for the manage⁃ment of primary frozen shoulder[J].J Shoulder Elbow Surg,2017,26(5):757-765.

　　[3]Whelton C,Peach CA.Review of diabetic frozen shoul⁃der[J].Eur J Orthop Surg Traumatol,2018,28(3):363-371.

　　[4]Zreik NH,Malik RA,Charalambous CP.Adhesive cap⁃sulitis of the shoulder and diabetes:A meta-analysis of prevalence[J].Muscles Ligaments Tendons J,2016,6(1):26-34.

　　[5]中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会.糖尿病微循环障碍临床用药专家共识(2021年版)[J/CD].中国医学前沿杂志:电子版,2021,13(4):49-57.

　　[6]田鹏飞,郭珊,范杰斐.抗心磷脂抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体和抗肾小球基底膜抗体联合检测在糖尿病肾病中的应用价值[J].中国卫生检验杂志,2020,30(3):330-332.

　　[7]王海燕,黄源,桂春.2型糖尿病对扩张型心肌病患者预后的影响研究[J].中国全科医学,2023,26(15):1840-1846.

　　[8]杭明明,栗平.糖尿病性冻结肩发病机制及治疗的研究进展[J].中国当代医药,2023,30(14):27-31.

　　[9]李庆花,王凯,崔同庆,等.炎症、纤维化和细胞因子在原发性冻结肩中的研究现状[J].中国当代医药,2020,27(32):20-23.

　　[10]Ryu JD,Kirpalani PA,Kim JM,et al.Expression of vas⁃cular endothelial growth factor and angiogenesis in the diabetic frozen shoulder[J].J Shoulder Elbow Surg,2006,15(6):679-685.

　　[11]苑天彤,姜雪,李雪,等.何首乌提取物二苯乙烯苷对糖尿病肾病模型大鼠肾组织血管内皮生长因子干预研究[J].中华中医药学刊,2023,41(4):218-220,296-298.

　　[12]Groener JB,Oikonomou D,Cheko R,et al.Methylglyoxal and advanced glycation end products in patients with dia⁃betes-what we know so far and the missing links[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes,2019,127(8):497-504.

　　[13]Kim JH,Kim BS,Han KD,et al.The risk of shoulder　adhesive capsulitis in individuals with prediabetes and type 2 diabetes mellitus:A longitudinal nationwide population-based study[J].Diabetes Metab J,2023,47(6):869-878.

　　[14]Nonaka K,Kajiura Y,Bando M,et al.Advanced glyca⁃tion end-products increase IL-6 and ICAM-1 expres⁃sion via RAGE,MAPK and NF-κB pathways in hu⁃man gingival fibroblasts[J].J Periodontal Res,2018,53

(3):334-344.

　　[15]Yip M,Francis AM,Roberts T,et al.Treatment of ad⁃hesive capsulitis of the shoulder:A critical analysis re⁃view[J].JBJS Rev,2018,6(6):e5.

　　[16]Lewis J.Frozen shoulder contracture syndrome-Aetiol⁃ogy,diagnosis and management[J].Man Ther,2015,20　(1):2-9.

　　[17]Le HV,Lee SJ,Nazarian A,et al.Adhesive capsulitis of the shoulder:review of pathophysiology and current clinical treatments[J].Shoulder Elbow,2017,9(2):75-84.

　　[18]Cho CH,Lee YH,Kim DH,et al.Definition,diagnosis,treatment,and prognosis of frozen shoulder:A consensus survey of shoulder specialists[J].Clin Orthop Surg,2020,12(1):60-67.

　　[19]Canbulat N,Eren I,Atalar AC,et al.Nonoperative treatment of frozen shoulder:oral glucocorticoids[J].Int Orthop,2015,39(2):249-254.

　　[20]Itoi E,Arce G,Bain GI,et al.Shoulder stiffness:current concepts and concerns[J].Arthroscopy,2016,32(7):1402-1414.

　　[21]《中国老年型糖尿病防治临床指南》编写组.中国老年2型糖尿病防治临床指南(2022年版)[J].中国糖尿病杂志,2022,30(1):2-51.

　　[22]Ställberg B,Janson C,Lisspers K,et al.Inhaled cortico⁃steroids and the risk of 2 diabetes among Swedish COPD patients[J].NPJ Prim Care Respir Med,2020,30(1):47.

　　[23]Phan K,Smith SD.Topical corticosteroids and risk of diabetes mellitus:systematic review and meta-analysis[J].J Dermatolog Treat,2021,32(3):345-349.

　　[24]Kim KH,Suh JW,Oh KY.The effect of intra-articular hyaluronate and tramadol injection on patients with ad⁃hesive capsulitis of the shoulder[J].Journal of Back and Musculoskeletal Rehabilitation,2017,30(4):913-920.

　　[25]曹寅生,万云峰,易强,等.肩关节腔内药物联合注射治疗原发性冻结肩[J].中医正骨,2019,31(7):40-43.

　　[26]Wang W,Shi M,Zhou C,et al.Effectiveness of cortico⁃steroid injections in adhesive capsulitis of shoulder:A meta-analysis[J].Medicine(Baltimore),2017,96(28):e7529.

　　[27]李娜,王彦.2型糖尿病患者糖皮质激素相关血糖管理的研究进展[J].临床与病理杂志,2020,40(3):760-767.

　　[28]吴蕾.腰硬联合麻醉及全麻对糖尿病外科手术患者血糖变化的影响[J].实用糖尿病杂志,2021,17(1):69-70.

　　[29]林红岩.全身麻醉与硬膜外麻醉对糖尿病患者围手术期血糖影响的效果观察[J].吉林医学,2021,42(8):1882-1883.

　　[30]张金焕,袁伟渠,陈晨,等.不同针灸疗法治疗冻结肩的系统评价再评价和网状Meta分析[J].中国组织工程研究,2020,24(35):5723-5732.

　　[31]郑宽广,陈志标,许美珍,等.运动式推拿疗法联合关节松动术对冻结肩患者疼痛、肩关节活动及血清炎症指标的影响[J].陕西中医,2021,42(3):372-375.

　　[32]王国峰,肖文仲,王宇,等.健步汤联合臭氧及玻璃酸钠治疗肾虚血瘀型冻结肩临床观察[J].湖北中医杂志,2021,43(8):40-42.

　　[33]周园园.中药热敷联合手法松解治疗冻结肩临床研究[J].新中医,2021,53(11):148-151.

　　[34]张艳.围刺针法结合穴位贴敷治疗冻结肩临床观察[J].实用中医药杂志,2024,40(1):157-159.

　　[35]张振胜.热敏灸联合推拿治疗急性期冻结肩临床观察[J].实用中医药杂志,2021,37(7):1242-1243.

　　[36]石海林,陈惠清,夏峰.祛风散寒利湿方联合功能锻炼治疗风寒湿邪型冻结肩的疗效观察[J].山西医药杂志,2021,50(15):2334-2337.

　　[37]董鑫华,黎键,鲍荣华.自体富血小板血浆注射结合推拿手法治疗冻结肩30例[J].中国中医骨伤科杂志,2021,29(7):55-59.

　　[38]区颖豪,梁丽婷,郑金芳,等.自体富血小板血浆配合手法治疗冻结肩效果及安全性研究[J].中国医学创新,2023,20(32):36-40.