【摘要】国内对直肠神经内分泌肿瘤（RNEN）的诊治已有极大进展，但在诊断指标、治疗及随访方案的选择上仍有争议，本文通过对国内外权威指南及最新研究进行总结并形成综述，为临床早期诊治该病提供参考，减少漏诊和误诊。

　　【关键词】直肠神经内分泌肿瘤,中药治疗,西药治疗

　　神经内分泌肿瘤（NEN）泛指起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的罕见肿瘤，其发病率逐年攀升[1-2]。NENs可全身发病，发病部位与种族、地域关系密切[3]。亚洲人群直肠发病多见。目前发病机制仍不明确。Wang等[4]通过基因测序发现多聚（ADP-核糖）聚合酶家族成员4（PARP4）等或可能与DNA损伤和修复、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号激活等有关。段晓玲[5]则认为不同病理分级的直肠神经内分泌肿瘤（RNEN）的突变基因及信号通路不同。

　　目前，RNEN的国内诊治指南已制定，但仍有争议之处。本文旨在总结RNEN的最新研究进展以期为临床提供借鉴。

　　1 RNEN临床表现

　　多数RNEN起病隐匿，也可出现腹痛等非特异性症状[6]。少数可出现面部潮红、多汗和腹泻等类癌综合征（CS）[7]。故需对其症状进行动态评估。

　　2 RNEN诊断

　　2.1实验室指标

　　可用于检测的指标包括嗜铬粒蛋白A（CgA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）及24 h尿5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）[2]。CgA被称为NENs重要标志物，5-HIAA检测可用于合并CS的患者，但均存在假性结果。NSE与众多神经内分泌组织起源的肿瘤有关，故特异性不高。

　　NETest液体活检技术通过检测血液中与NEN相关的目标基因水平，构建从0~100的疾病活动评分[8]。正常≤20分，21~40分代表疾病稳定，41~100分反映疾病进展，灵敏和特异性均>90%，还可评估预后及药效[9-11]。CgA、5-HIAA检测及NETest均未应用于国内临床。

　　牛振楠等[12]发现内镜治疗后患者的血清蛋白激酶B（Akt）和mTOR水平均明显降低，提示其可用于预测术后复发。Mitsuhashi等[13]发现CpG岛甲基化表型（CIMP）阳性和microRNA-885-5p高表达与RNEN淋巴血管浸润相关，认为两者可用于预测RNEN的生物学行为。

　　2.2影像学检查

　　RNEN影像学检查有经直肠腔内超声（ERUS）、计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）及正电子发射计算机断层显像（PET-CT）、生长抑素受体显像（SRS）等，它们各有优缺，在病灶定位、分期及术后评估和随访方面可以互补运用。

　　CT对较大病灶敏感，可观察到其与周围组织的关系及淋巴结、转移灶情况，MRI对较小病灶敏感，可弥补CT的缺漏[14]。RNEN在ERUS下多表现为起源于黏膜肌层或黏膜下层的低回声病变，G1级边界多清晰，G2级多不清晰，G3级则多表现为层次模糊，常侵犯周边组织，对术前分期准确率可达89.7%[15]。另外，还可以通过ERUS将RNEN与间质瘤、平滑肌瘤等相鉴别。PET-CT常用于NEN诊断的正电子核素包括18F和68Ga。其中，18F-FDG对G2、G3级神经内分泌瘤（NET）和神经内分泌癌（NEC）有较好的诊断、分期及生物学行为预测价值，瘤体对18F-FDG的摄取值越高，预示患者预后越差[14]。另外，约80%NENs表达生长抑素受体（SSTR），故可采用68Ga-SSA或SRS检测[16]。68Ga-SSA对G1、G2级病变的准确度和特异度均大于95%[2]，故18F-FDG与68Ga-SSA可作互补[17]。

　　2.3内镜及超声内镜（EUS）检查

　　内镜联合EUS对病灶具有定位和定性的双重价值，可明确其起源、浸润层次及淋巴结情况[18-19]。其是局部分期的首选方法，敏感性达94%，特异性及准确度均达88%[20]。

　　2.4临床分期、病理分级及免疫组织化学检测

　　RNEN的TNM分期采用美国癌症联合委员会（AJCC）第8版分期系统[21]。病理分级则依据2019年WHO发布的消化系统肿瘤分类标准[22]。另外，RNEN的病理诊断还须结合上皮标志物、突触素（Syn）、CgA和Ki67等免疫组织化学项目[5，18]。

　　3 RNEN治疗

　　RNEN目前多以肠镜镜下治疗及外科手术治疗为主，其他治疗方式为辅。

　　3.1西药治疗

　　药物治疗主要用于控制激素症状和抗肿瘤增殖。生长抑素类似物（SSAs）常作为控制激素症状的一线药物，亦是抗肿瘤增殖生物治疗的首选药物。刘中元等[23]认为肿瘤生长抑素受体2（SSTR2）表达率越低，预示肿瘤的恶性程度越高，SSAs有效率越低。靶向药物包括mTOR抑制剂（如依维莫司）和酪氨酸激酶抑制剂（如索凡替尼）均可用于RNEN的治疗[7]。另外，一般不推荐G1、G2级病变优先选择化疗，G1、G2级病变在SSAs治疗失败后，仅在肿瘤较大且进展迅速伴远处转移，Ki67>15%的情况下才考虑化疗，推荐替莫唑胺+卡培他滨（CAPTEM）和奥沙利铂+亚叶酸钙+5-FU（FOLFOX）。G3级NET目前尚无标准治疗方案。2021年美国国家综合癌症网络指南将Ki67<55%、生长缓慢且SSTR阳性定义为生物学行为良好，反之定义为生物学行为不良[24]。前者参照G1、G2级NET，可选靶向和化疗，化疗推荐CAPTEM，后者参照NEC，以依托泊苷+顺铂（EP）、依托泊苷+卡铂（EC）及伊立替康+顺铂（IP）为一线方案[25]。

　　3.2肽受体放射性核素疗法（PRRT）

　　PRRT属于定向放疗。G1、G2级NET已基本明确可从中获益。另有研究表明，它能明显延长Ki67≤55%的G3级患者的无进展生存期和中位总生存期，但尚未被各指南推荐为一线方案[26]。

　　3.3中药治疗

　　中医尚无该病明确的病因病机研究，也未形成诊断、辨证和用药标准。有研究认为可将其归于“肠蕈”“积聚”等范畴[27]。“壮人无积，虚人则有之，脾胃虚弱，气血两衰，四时有感，皆能成积”。故临床多认为脾胃虚弱是消化道肿瘤发病的基础[28]。正衰邪长，病邪搏结日久而积滞成块，多属本虚标实。

　　俞姝含[27]将NENs中医证型分为痰湿内蕴、瘀血内结、津亏热结及气虚阳微四型，用鳖甲煎丸、半夏泻心汤及补中益气汤以缓解症状或放化疗的副反应。另有研究将患者分为肝气郁滞、脾虚胃热、脾胃气虚、肝肾阴虚四型，予逍遥散、半夏泻心汤、香砂六君子汤及六味地黄汤治疗，发现较单用SSAs更能减少患者的不良反应[28-29]。这一点也在其他研究中得到证实[30]。

　　郭天灏等[31]基于系统药理学发现六君子汤通过调控增殖细胞核抗原（PCNA）等靶点发挥抗肿瘤增殖作用，并筛选出27个有效成分有待进一步验证，为中医药防治NENs提供了新思路。

　　3.4内镜及外科手术治疗

　　有研究表明，<1 cm病变中仍存在3%的淋巴转移可能[4]。故治疗建议在排除转移的基础上遵循直径原则，对<1 cm的T1期G1、G2级病变首选内镜治疗[19]。经肛门内镜显微手术可作为切缘阳性的补救。<1 cm的T2期的G1、G2级病变，建议经肛手术。对1~2 cm者争议较大，<T2期的G1、G2级病变，可选用经肛手术，≥T2期者，应选用骶前切除术或全直肠系膜切除术。直径>2 cm建议根治性切除。对无远处转移的NEC，均按相应部位腺癌术式行根治术及区域淋巴结清扫，在根治肿瘤与保留直肠功能间达成最有利于患者的平衡。对于原发灶难以切除的G1、G2级可尝试减瘤手术，整体减瘤比例应大于70%。

　　4随访

　　国内指南依据病理分级建议患者每2个月至1年复查。但研究表明，RNEN的转移率与直径呈正相关[32]。亦有案例提示即使直径较小或病理分级较低也会有较高的恶性生物学行为，故RNEN的预后差异很大，需结合临床分期、功能状态、治疗方式及结果随访。

　　5小结与展望

　　RNEN多无特异性表现，国内目前多靠肠镜、影像学检查进行诊断，而能评估疾病状态、治疗结果和预测疾病发展的灵敏、特异和普适的实验室指标仍然空缺，仍需进一步探索和验证。另外，对G3级NET放化疗方案及直径1~2 cm RNEN的手术方案的选择或随访方案的制定目前仍没有统一标准，未来仍需大样本、高质量的前瞻性随机对照研究和长期、严格的随访进行验证。

　　另外，随着群众对中医药的认同感不断增强，运用中医理论探讨RNEN的病因病机并进行辨证论治，并在此基础上验证中医验方或中药有效成分防治RNEN的有效性和作用机制，对于促进中医药治疗标准的建立有重要意义，还需临床医师不断深入和总结。

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