[摘要]目的探讨与分析胃癌新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy,NAC)疗效的影响因素。方法回顾性选取2019年1月—2022年6月在苏州大学第三附属医院胃肠外科接受NAC治疗的60例胃癌（gastric cancer,GC）患者的临床资料。根据肿瘤消退分级（tumor regression grade,TRG）将其分为有效组（n=33）和无效组（n=27）。比较两组患者的临床资料，采用多因素Logistic回归分析筛选可预测疗效的独立因素。结果本研究中NAC有效率为55.00%（33/60）。Logistic回归分析结果显示，胃癌患者NAC前较高的血小板分布宽度（OR=18.629，95%CI：3.448~180.463）、较高的腺苷脱氨酶（OR=12.798，95%CI：2.554~104.447）、较晚的临床T分期（OR=19.398，95%CI：2.386~372.960）是NAC治疗胃癌疗效的独立危险因素（P均<0.05）；较高的尿素水平（OR=0.045，95%CI：0.005~0.094）是NAC治疗胃癌疗效的独立保护因素（P<0.05）。结论NAC前患者的肿瘤临床T分期、血小板分布宽度、腺苷脱氨酶、尿素是预测治疗疗效的独立影响因素。在筛查适合开展NAC的胃癌患者时，应重点关注上述指标。

　　[关键词]胃癌；新辅助化疗；疗效

　　胃癌（gastric cancer,GC）是最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的第三大原因[1]。尽管手术方法和手术技巧有所改进，但GC患者的5年总生存率仍低于25%[1]。近年来，新辅助化疗（neoad⁃juvant chemotherapy,NAC)已被证明可以降低GC患者的肿瘤分期并增加根治性手术的可能性[2]。随着对肿瘤药物的不断研究，出现了许多NAC方案，但治疗的整体临床缓解率仅为20%~45%[3-4]。因此，在选择NAC之前预测疗效至关重要，但目前预测指标尚未被标准化。

　　门脉期CT扫描得出的放射学特征和一些临床标记物是NAC预测模型的关键组成部分[5]。但这些参数不易获取且预测效能较低，不利于推广使用。在临床工作中，研究人员容易忽略正常范围内的外周血指标，导致不能发现潜在的临床意义。2020年，Chen YH等[6]曾尝试利用外周血指标来预测GC患者的NAC疗效，但其研究纳入的指标不全面，且模型的预测能力较弱。本研究旨在弥补上述研究不足，利用经济且简单的临床参数开发GC患者NAC疗效的预测模型，以期协助外科医生精确选择可能的受益者。现报道如下。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料

　　回顾性选取2019年1月—2022年6月在苏州大学第三附属医院胃肠外科接受NAC治疗的60例胃癌（gastric cancer,GC）患者的临床资料。根据肿瘤消退分级（tumor regression grade,TRG）将其分为有效组（33例）和无效组（27例）。本研究经医学伦理委员会审核批准。

　　1.2纳入与排除标准

　　纳入标准：①胃镜活检病理诊断为胃腺癌[7]；②经过多学科审议后决定进行NAC；③患者接受替吉奥和奥沙利铂（tigio and oxaliplatin,SOX）新辅助治疗方案；④拥有完整的临床数据和实验室检验结果；⑤完成整个NAC周期；⑥NAC术后1个月内进行根治性GC切除术（D2）。

　　排除标准：①NAC前有放疗史者；②化疗期间接受额外放疗或免疫治疗者；③未能完成规定的化疗方案者；④影像学、病理或血液学检查结果不完整者；⑤合并急性疾病者（如急性感染、急性脏器功能不全等）；⑥合并慢性疾病（如慢性肾功能不全、慢性肝功能不全，慢性凝血病，慢性血液学功能不全等）未得到控制和稳定者；⑦曾患有其他恶性肿瘤者。

　　1.3方法

　　收集所有患者的临床资料。①生物学资料：包括年龄、性别、体重指数（body mass index,BMI）。②肿瘤相关资料：包括肿瘤部位、肿瘤分化程度、肿瘤临床分期、临床T（clinical T,cT）分期、临床淋巴结（clinical N,cN）分期和新辅助治疗周期。③实验室指标：包括血红蛋白（hemoglobin,HB）、血小板分布宽度（platelet distribution width,PDW）、腺苷脱氨酶（adenosine deaminase,ADA）、尿素（Urea）、糖类抗原199（carbohydrate antigen 199,CA199）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time,APTT）。

　　本研究中，两名病理学家依据第8版美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer,AJCC）的医务工作者一致认同肿瘤退缩分级（tumor regression grade,TRG）评估了NAC的有效性[8]。其中TRG=3为少量肿瘤消退或进一步进展性恶化设为无效组，TRG=0~2为肿瘤退缩表现较为满意设为有效组[9]。

　　患者的肿瘤临床分期、cT分期和cN分期由专业影像学医生判断。

　　1.4统计方法

　　使用SPSS 27.0和R 4.2.1统计学软件进行数据分析。依据连续性数值变量（BMI等）是否符合正态分布，分别选择平均数或中位数作为截断点，将连续性数值变量转变为分类变量，用例数（n）表示，行χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1两组患者生物学资料、肿瘤特征、化疗周期和血清学指标比较

　　两组患者cT分期、PDW、ADA和Urea比较，差异有统计学意义（P均<0.05）。两组年龄、性别、BMI、肿瘤部位、肿瘤分化程度、肿瘤临床分期、cN分期和化疗周期对比，差异无统计学意义（P均>0.05），见表1。

　　2.2多因素Logistic回归分析

　　将单因素Logistic回归分析中差异有统计学意义的指标纳入多因素Logistic回归并进行赋值，见表2。结果显示，胃癌患者NAC前较高的PDW（OR=18.629，95%CI：3.448~180.463）、较高的ADA（OR=12.798，95%CI：2.554~104.447）、较晚的cT分期（OR=19.398，95%CI：2.386~372.960）是NAC治疗胃癌疗效的独立危险因素（P均<0.05）；较高的Urea水平（OR=0.045，95%CI：0.005~0.094）是NAC治疗胃癌疗效的独立保护因素（P<0.05），见表3。

　　3讨论

　　除了降低肿瘤分期和提高根治性切除的可能性外，NAC还消除了胃癌的早期微转移并提高了患者的生存率[10]。然而接受NAC后达到病理完全缓解（TRG=0）的胃癌患者仅有10%[11]。因此，筛选对NAC敏感的患者至关重要。

　　PDW是用于评估血小板形态和活化的重要指标[12]。血小板活化后释放转化生长因子-β（trans⁃forming growth factor-β,TGF-β)能够使肿瘤细胞的DNA免受损伤，在癌症细胞中产生化学耐药并促进肿瘤细胞的转移[13]。同时，有研究发现使用TGF-β抑制剂可以促进癌细胞在G1/S期以外分裂，从而增加化疗的敏感性[14-15]。此外，在Chen H等[16]的研究中发现，活化的血小板衍生的TGF-β以刺激胰腺癌细胞中的PI3K/Akt和MEK/Erk信号传导，从而降低化疗的敏感性。这就解释了为什么PDW水平高的患者不易在NAC中获益。类似的结果在乳腺癌患者的NAC中也被发现[17]，但作为胃癌NAC的预测指标尚未被挖掘。

　　ADA的主要参与腺苷的代谢。在肿瘤经历缺氧和坏死时，腺苷将被大量释放[18-19]。这也导致ADA的补偿性增加，当积累的腺苷与腺苷受体结合时，有效的抗肿瘤免疫反应被抑制，这能够促进骨髓来源抑制细胞和调节性T细胞的增殖和激活[20]。在这种免疫抑制微环境中，NAC破坏肿瘤的能力受到损害[21]。人体通过肝脏中的尿素循环产生尿素，有研究表明，尿素水平低的的患者在药物治疗的早期更容易发生肝损害[22]。此外，在大型队列研究中，肝功能障碍已被确定为预后不良的危险因素。cT分期较高的患者的病情往往更严重，反映出更深的肿瘤受累情况。肿瘤的局部缺氧和肿瘤微环境中炎症因子的大量积聚会影响NAC的疗效[23-24]。

　　本研究结果显示PDW、ADA、Urea、肿瘤cT分期是预测NAC治疗胃癌疗效的独立因素（OR=18.629、12.798、0.045、19.398，P均<0.05)。在刘怡等[23]的相关研究中显示，NAC有效性的独立影响因素为年龄（P=0.027）、cT分期（OR=2.90，95%CI：1.04~8.01，P=0.041）、肿瘤直径（OR=7.15，95%CI：1.72~29.65，P=0.007)。本研究结果与其相似。

　　综上所述，NAC前患者的肿瘤cT分期、PDW、ADA、Urea是预测治疗疗效的独立影响因素。因此，在筛查适合开展NAC的胃癌患者时应重点关注这些指标。

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