[摘要]目的研究探讨特瑞普利单抗联合卡培他滨化疗方案（XELOX）治疗晚期胃癌及对叉头框蛋白A2（re⁃combinant forkhead box protein A2,FOXA2）及细胞周期素依赖的蛋白激酶抑制物（cyclin dependent protein ki⁃nase inhibitor,p27kip1）表达水平影响。方法非随机选取2022年1月—2023年12月牡丹江医科大学附属红旗医院收治的96例晚期胃癌患者作为研究对象，按治疗方法不同分为观察组、对照组，各48例。对照组采用XELOX方案治疗，观察组在对照组基础上增加特瑞普利单抗治疗，对比两组患者的临床疗效、肿瘤标志物水平、FOXA2、p27kip1、生活质量评分、治疗安全性。结果观察组患者总有效率为77.08%（37/48），高于对照组的56.25%（27/48），差异有统计学意义(χ2=4.688，P<0.05）。治疗后，观察组癌胚抗原、糖类抗原199、甲胎蛋白水平均低于对照组，差异有统计学意义（P均<0.05）；治疗后，观察组FOXA2、p27kip1水平高于对照组，差异有统计学意义（P均<0.05）；观察组癌症患者生命质量评分均高于对照组，差异有统计学意义（P均<0.05）。两组患者不良反应发生率对比，差异无统计学意义（P>0.05）。结论特瑞普利单抗联合XELOX方案治疗晚期胃癌效果良好，可降低肿瘤标志物水平，提高FOXA2、p27kip1表达水平，提高患者的生活质量水平，治疗安全性良好。

　　[关键词]晚期胃癌；奥沙利铂；卡培他滨；特瑞普利单抗；临床疗效

　　胃癌是消化道最常见恶性肿瘤疾病，发病率居于癌症疾病的前列。胃癌在发病早期无特异性症状，易被患者忽视，出现漏诊误诊等[1]。部分患者确诊时处于中晚期阶段，此时患者的癌细胞和病灶组织逐步浸润到黏膜下层位置，直至胃壁肌层、浆膜层[2-3]。近年来由于生活方式改变，不良习惯的养成，胃癌的发病率呈逐年升高的趋势，并且具有恶化程度高，治疗难度大，效果差和病死率高等特点[4]。对于晚期胃癌患者已无手术治疗指征，此时多采取化疗治疗，其中卡培他滨化疗方案（XELOX）是由奥沙利铂与卡培他滨组成的双药联合化疗方案，奥沙利铂是一种新型铂类抗肿瘤药物，抗癌机制为抑制癌细胞DNA的复制和转录过程，卡培他滨则是一种抑制肿瘤细胞DNA或RNA合成的口服抗肿瘤药物，两药协同发挥抗肿瘤作用[5-6]。但作为细胞毒类药物，对机体的损伤程度较大，导致患者不易耐受，甚至出现化疗中断。近几年程序性细胞死亡蛋白1（programmed death 1,PD-1）抑制剂在肿瘤治疗中的作用不断被认可，可增强患者的免疫功能，特瑞普利单抗为经典的PD-1抑制剂，在多种癌症肿瘤疾病中有良好效果[7]。为此，本文研究在XELOX方案同时给予特瑞普利单抗治疗，以综合评估对患者的治疗效果。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料

　　非随机选取牡丹江医科大学附属红旗医院于2022年1月—2023年12月收治的96例晚期胃癌患者为研究对象，按治疗方法不同分为观察组、对照组，各48例。观察组中男29例，女19例；年龄55-83岁，平均（66.23±7.29）岁；体表面积1.2~2.0 m2，平均（1.71±0.22）m2；TNM分期：Ⅲb期27例、IV期21例。对照组中男26例，女22例；年龄56~82岁，平均（66.39±7.36）岁；体表面积1.2~2.0 m2，平均（1.65±0.24）m2；TNM分期：Ⅲb期25例、IV期23例。两组患者一般资料对比，差异无统计学意义（P均>0.05），具有可比性。本研究经牡丹江医科大学附属红旗医院伦理委员会审核批准（202126）。

　　1.2纳入与排除标准

　　纳入标准：①确诊为胃癌并符合《胃癌治疗指南》[8]中标准；②分期均为晚期；③对奥沙利铂、卡培他滨、特瑞普利单抗等治疗药物无禁忌证；④完成整个治疗干预过程；⑤基础数据和观察指标数据完整无缺项。

　　排除标准：①癌症终末期患者；②治疗期间出现严重不良反应需终止治疗患者。

　　1.3方法

　　对照组采用XELOX方案治疗，第1天以奥沙利铂注射液（国药准字H20031048，规格：20 mL∶40 mg）+5%葡萄糖注射液500 mL，静脉滴注，滴注时间≥3 h，剂量150 mg/m2；卡培他滨片（国药准字H20133365，规格：0.5 g）口服，3片/次，2次/d，连续服用2周，停药1周，以3周为一个化疗周期。

　　观察组在对照组基础上增加特瑞普利单抗治疗，在化疗周期第1天以特瑞普利单抗注射液（国药准字S20180015，规格：240 mg∶6 mL）240 mg+100 mL 0.9%氯化钠，静脉滴注。两组患者均治疗3个周期。

　　1.4观察指标

　　①临床疗效：参照《胃癌诊治难点中国专家共识》标准[9]：完全缓解（complete remission,CR）：患者病灶缩小达75%以上；部分缓解（partial remission,PR）：肿瘤病灶减小50%~75%，持续1个月以上；稳定（stable disease,SD）病灶体积缩小<50%，无新的癌症病灶的出现；进展（progress disease,PD）：病灶无减小或有增大或出现新的癌症病灶。总有效率=（CR例数+PR例数+SD例数）/总例数×100%。

　　②肿瘤标志物水平：采集空腹静脉血3 mL，以DH-16A型台式离心机（湘长械备20221476号）进行离心分离，然后以URIT-8401型生化分析仪（桂械注准20162220021）检测癌胚抗原（carcinoembry⁃onic antigen,CEA）、糖类抗原199（carbohydrate anti⁃gen 199,CA199）、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）水平。

　　③叉头框蛋白A2（recombinant forkhead box pro⁃tein A2,FOXA2）及细胞周期素依赖的蛋白激酶抑制物（cyclin dependent protein kinase inhibitor,p27kip1）表达水平：以酶免疫分析法检测FOXA2、p27kip1蛋白表达水平，检测仪器为CS-Sunrise T型酶标仪（湘械注准20222222017）。

　　④生活质量评分：治疗前后采用癌症患者生命质量测定量表（Functional Assessment of Cancer Therapy-Generic Scale,FACT-G）评估患者的生命质量，包括生活状况、社会家庭状况、情感状况、功能状况等评分项，得分依次为28分、28分、24分、28分，分值越高患者的生活质量越好[10]。

　　⑤不良反应发生率：包括恶心呕吐、腹泻腹痛、血小板减少、神经病变。

　　1.5统计方法

　　采用SPSS 25.0统计学软件处理数据，肿瘤标志物水平、FOXA2、p27kip1表达水平、生活质量评分为计量资料，经Shapiro-Wilk检验符合正态分布，以(±s）表示，组间比较行两独立样本t检验，组内比较行配对t检验；临床疗效、不良反应发生率为计数资料以例数（n）和率（%）表示，组间比较行χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1两组患者临床疗效比较

　　观察组患者总有效率为77.08%，高于对照组为56.25%，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

　　2.2两组患者肿瘤标志物水平比较

　　治疗后，观察组CEA、CA199、AFP水平均低于对照组，差异有统计学意义（P均<0.05），见表2。

　　2.3两组患者FOXA2、p27kip1表达水平比较

　　治疗后，观察组FOXA2、p27kip1表达水平高于对照组，差异有统计学意义（t=3.310、3.124，P均<0.05），见表3。

　　2.4两组患者生活质量评分比较

　　治疗后，观察组FACT-G各项评分均高于对照组，差异有统计学意义（t=3.840、3.988、4.482、4.033，P均<0.05），见表4。

　　2.5两组患者不良反应发生率比较

　　观察组不良反应发生率与对照组对比，差异无统计学意义（P>0.05），见表5。

　　3讨论

　　胃癌在临床上有较高的发病率，主要出现在中老年人群中，且随着胃肠道基础疾病、环境因素、饮食因素及生活习惯等影响，胃癌发病人群有年轻化的趋势，发病人群更为广泛，已成为危害人类生命的重要癌症疾病[11]。胃癌患者确诊时多处于中晚期阶段，此阶段的多数患者已经失去最佳的手术治疗时机，此时给予患者化疗治疗是最常用的手段。由奥沙利铂和卡培他滨组成的XELOX方案是治疗晚期胃癌的一线化疗方案，奥沙利铂能够特异性地与癌细胞的DNA结合得到DNA-铂类复合物，影响癌细胞DNA的正常复制和转录过程，由此抑制癌细胞增殖过程。而卡培他滨则是一种口服抗肿瘤药物，通过干扰肿瘤细胞核酸合成，阻断肿瘤细胞增殖复制的周期。但上述两药均为细胞毒类药物，对机体正常组织细胞也有杀伤作用，使患者不能耐受，且不良反应多，影响患者免疫功能[12]。

　　随着癌症肿瘤疾病的分子机制研究的不断深入进行，PD-1信号通路在肿瘤疾病发生发展过程中的作用也引起了临床医师的重视，在肿瘤癌细胞中PD-1呈升高表达，且该信号通路被激活后能够使得T淋巴细胞对肿瘤细胞的免疫监视作用被抑制，促进肿瘤的增殖转移，是癌症疾病进展的一个重要原因。因此，根据这一研究结论将PD-1信号通路作为抗肿瘤治疗的靶点，通过对该信号通路激活过程的抑制，能够增强免疫功能，减少癌细胞的免疫功能的逃逸，从而发挥抗肿瘤作用。本研究中观察组给予特瑞普利单抗治疗，患者的总有效率有明显的提升（P<0.05），这与既往临床报道的结果基本一致[13]，表明该药对于晚期胃癌有良好治疗效果。这是因为特瑞普利单抗为新型的PD-1抑制剂，本质上属于人类免疫球蛋白G4单克隆抗体，进入机体后能够与癌细胞的PD-1受体结合，阻断PD-1与PD-L1、PD-L2之间的相互作用，减少PD-1通路介导的免疫抑制反应，恢复正常的T细胞功能，改善细胞生长的局部免疫微环境，增强对癌细胞的免疫杀伤作用，对于晚期胃癌有良好治疗效果[14]。

　　CEA、CA199、AFP为胃癌患者发病期间常见的肿瘤标志物，本研究中观察组治疗后CEA、CA199、AFP水平均低于对照组（P均<0.05），表明特瑞普利单抗能够抑制肿瘤细胞的生长。相关报道表明FOXA2、p27kip1表达水平变化与胃癌病情发生发展关系密切，FOXA2又称肝细胞核因子3β,属于Fox蛋白家族的成员之一，是一种调节基因转录和修复的DNA结合蛋白，通过结合顺序调控序列来调节相关的目标基因的表达[15]。研究指出FOXA2作为一种抑癌基因，在癌组织中表达显著低于癌旁组织，通过敲减FOXA2表达则会促进癌细胞增殖。p27kip1是一种广谱细胞周期蛋白激酶的抑制剂，能够诱导生长抑制细胞和接触抑制细胞裂解，进而使得细胞周期的停止，也是一种抑癌基因[16]。本研究中观察组治疗后FOXA2、p27kip1均高于对照组（P均<0.05），表明特瑞普利单抗的应用能够提高机体的抑癌基因FOXA2、p27kip1表达水平，进而抑制癌细胞的增殖。在生活质量比较中，观察组FACT-G各项评分均高于对照组（P均<0.05），表明特瑞普利单抗的应用能够提高患者生活质量水平。

　　综上所述，特瑞普利单抗联合XELOX方案治疗晚期胃癌效果良好，可降低肿瘤标志物水平，提高FOXA2、p27kip1表达水平，提高患者的生活质量水平，治疗安全性良好。

[参考文献]

　　[1]Jin X.Progress of individualized chemotherapy for gas⁃tric carcinoma under the guidance of genetic testing[J].Curr Med Chem,2019,26(14):188-194.

　　[2]杜建军,薛洪源,赵立志,等.圆形吻合器密封置入通道装置:全腹腔镜胃癌根治术腔内吻合的一种新技术[J].中华胃肠外科杂志,2021,24(4):370-373.

　　[3]Yamashita K,Hosoda K,Niihara M,et al.History and emerging trends in chemotherapy for gastric cancer[J].Ann Gastroenterol Surg,2021,29(12):288-293.

　　[4]郁昊,代恩荣,王荣锋.多西他赛,奥沙利铂及替吉奥新辅助化疗方案对晚期胃癌患者肿瘤标志物、血管新生及细胞侵袭分子的影响[J].海南医学院学报,2018,24(1):86-89.

　　[5]王映华,钟兴伟,秦双伟,等.Ⅳ期胃癌XELOX方案转化治疗后病理完全退变2例并文献复习[J].中国基层医药,2023,29(9):1881-1884.

　　[6]应晨辉.XELOX方案新辅助化疗联合腹腔镜胃癌根治术治疗进展期胃癌患者的效果[J].中国民康医学,2023,35(12):69-71.

　　[7]孟苗.特瑞普利单抗联合TP化疗方案治疗晚期胃癌的疗效[J].临床医学,2023(4):93-96.

　　[8]胡祥.日本第15版《胃癌处理规约》及第5版《胃癌治疗指南》更新内容解读[J].中国实用外科杂志,2017,37(4):70-74.

　　[9]徐惠绵,季加孚,梁寒,等.胃癌诊治难点中国专家共识(2020版)[J].中国实用外科杂志,2020,29(8):278-283.

　　[10]陈鹏,王海江,朱琳,等.FACT-G问卷评估影响胃肠道恶性肿瘤患者生命质量的相关因素[J].苏州大学学报:医学版,2017,27(5):115-119.

　　[11]Li H,Wang C,Lan L,et al.METTL3 promotes oxalipla⁃tin resistance of gastric cancer CD133+stem cells by promoting PARP1 mRNA stability[J].Cell Mol Life Sci,2022,79(3):135-141.

　　[12]王俊松,吕秀鹏.卡培他滨,奥沙利铂联合帕博利珠单抗对进展期胃癌的疗效及安全性[J].实用药物与临床,2022,25(3):182-185.

　　[13]宋丽丽,陆赛花.特瑞普利单抗注射液联合XP方案治疗胃癌晚期的临床研究[J].中国中西医结合消化杂志,2022,30(2):1030-1033.

　　[14]李文娟,刘虎,周守兵,等.特瑞普利单抗单药或联合治疗在晚期恶性肿瘤中的疗效和安全性[J].安徽医学,2020,41(4):511-515.

　　[15]陈微微,代敏涛,吴旭,等.FOXA2与老年胃息肉恶性进展的相关性[J].中国老年学杂志,2020,40(14):311-313.

　　[16]张永健,郭学海,高秀凤,等.Skp2及p27kip1在原发性胃癌组织的表达及对胃癌细胞增殖,凋亡的影响[J].中国实验诊断学,2023,27(5):591-596.