[摘要]目的研究高出血风险血液净化患者应用甲磺酸萘莫司他抗凝的临床治疗效果。方法非随机选取2023年7—12月荆门市人民医院收治的70例高出血风险血液净化患者为研究对象，并根据治疗方法分为对照组与观察组，各35例。对照组予4%枸橼酸钠抗凝，观察组予甲磺酸萘莫司他抗凝，比较两组相关实验室指标差异。结果治疗前两组各项实验室指标比较，差异无统计学意义（P均>0.05）。治疗后观察组血浆凝血酶原时间、凝血酶时间与部分凝血活酶时间均相比对照组缩短，差异有统计学意义（P均<0.05）；观察组管路与透析器凝血状况分级优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组血液净化患者的滤器平均寿命较对照组更长，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组并发症发生率为5.71%（2/35），低于对照组的22.86%（8/35），差异有统计学意义(χ2=4.200，P<0.05）。结论甲磺酸萘莫司他可降低高危出血风险血液净化患者的出凝血风险，延长滤器寿命。

　　[关键词]血液净化；高出血风险；凝血功能；甲磺酸萘莫司他；枸橼酸钠；出血性并发症

　　连续性肾脏替代疗法（continuous renal replace⁃ment therapy,CRRT）是一种对患者血流稳定性不产生影响，可清除血液溶质，调节机体温度，调控人体容量负荷，纠正酸碱失衡的有效治疗手段。在CRRT治疗期间，患者的血液直接接触体外循环管路中的非生物性表面，这导致CRRT治疗患者常发生凝血并发症，体外循环装置堵塞率高达48.64%。重症患者多伴随高出血风险，因此CRRT在重症患者中的应用需要重点关注出凝血问题。临床中一般给予CRRT患者肝素、阿加曲班、枸橼酸钠等进行抗凝，但上述药物的应用可能造成患者出血发生风险增高。甲磺酸萘莫司他（naphthalmostat mesylate,NM）不升压，半衰期短，出血风险相对更低。但NM价格昂贵，目前在我国临床中的应用较少，其是否适合于高出血风险CRRT患者的抗凝治疗尚不能完全确定。本研究旨在研究高出血风险血液净化患者应用NM抗凝的临床治疗效果。现报道如下。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料

　　非随机选取2023年7—12月荆门市人民医院收治的70例高出血风险血液净化患者为研究对象，并根据治疗方法分为对照组与观察组，各35例。对照组中男19例，女16例；年龄24~64岁，平均（38.69±7.26）岁；急性生理与慢性健康评分Ⅱ（Acute Physiology And Chronic Health Evaluation II,APACHE II）评分范围9~21分，平均（16.57±3.75）分；疾病类型：重症胰腺炎14例，脓毒症10例，腹部创伤6例，其他5例。观察组中男20例，女15例；年龄24~63岁，平均（38.64±7.22）岁；APACHE II评分范围9~22分，平均（16.59±3.78）分；疾病类型：重症胰腺炎15例，脓毒症9例，腹部创伤7例，其他4例。两组患者一般资料对比，差异无统计学意义（P均>0.05），具有可比性。本研究经荆门市人民医院伦理委员会审核批准（20231011）。

　　1.2纳入与排除标准

　　纳入标准：①年龄18~70岁；②符合CRRT治疗的临床指征[6]；③经临床医生判断符合高危出血的诊断标准；④患者/家属签署本次研究的知情同意书，自愿参与；⑤临床资料完整。

　　排除标准：①患者存在严重的肝功能问题；②患者存在低氧血症/关注不足等情况；③患者存在药物过敏史；④孕妇、哺乳期及精神疾病患者。

　　1.3方法

　　两组患者均常规实施血液净化治疗，置换液速度为3 L/h，血流量为150~200 mL/h，连续静脉-静脉CVVH模式。对照组使用枸缘酸钠抗凝剂（国药准字H20058913；规格：180 mL：7.2 g）抗凝治疗，将4%浓度枸橼酸钠180 mL/h速度持续泵入至动脉，控制滤器后的游离钙离子保持在0.25~0.35 mmol/L浓度，直至完成整个治疗。

　　观察组使用NM抗凝，将NM注射液（国药准字H20203509，规格：50 mg/瓶）20 mg溶解于2~5 mL的5%葡萄糖溶液中充分溶解，再将上述溶液与0.9氯化钠注射液共500 mL混匀实施管路预冲。正式开始CRRT治疗后，取NM注射液200 mg与50 mL 5%葡萄糖混匀，以25~30 mg/h的速度通过滤器后微量泵实施持续匀速给药。治疗期间，采集动脉端血液测定激活全血凝固时间（activated clotting time of whole blood,ACT），频率为4 h/次，如ACT时间增加>起始值的120%，NM注射液泵入速度下调至12.5 mg/h，如ACT时间增加>起始值的150%，则暂停泵入2 h，再次检测ACT后调节泵入速度。

　　1.4观察指标

　　1.4.1凝血功能

　　对比两组患者治疗前及治疗后两周检测血浆凝血酶原时间（prothrombin time,PT）、凝血酶时间（thrombin time,TT）、部分活化凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time,APTT）。采集两组患者静脉血3 mL，使用全自动血液生化分析仪完成检测。

　　1.4.2管路及透析器凝血情况

　　①凝血分级：未发生凝血事件评为0级；发生纤维凝血但<10%评为Ⅰ级；10%≤纤维凝血<50%时评为Ⅱ级；纤维凝血≥50%，压力增高明显，需要采取更换滤器操作时，评为Ⅲ级。②记录滤器中的残余血量、跨膜压力以及滤器整体使用寿命。

　　1.4.3并发症

　　记录两组患者治疗后发生出血、血肿、瘀斑等出血性并发症发生情况。

　　1.5统计方法

　　采用SPSS 26.0统计学软件处理数据，凝血指标、残余血量、跨膜压力以及滤器整体使用寿命为计量资料且经Shapiro-Wilk检验符合正态分布，以(±s）表示，组间比较行两独立样本t检验，组内比较行配对t检验；并发症发生率为计数资料以例数（n）和率（%）表示，组间比较行χ2检验，等级资料采用非参数检验，P<0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1两组患者治疗前后凝血功能指标比较

　　治疗前两组凝血功能指标对比，差异无统计学意义（P均>0.05），治疗后两组的APTT、TT与PT时间相比治疗前明显下降，且观察组时间相比对照组时间更短，差异有统计学意义（P均<0.05），见表1。

　　2.2两组患者治疗期间管路及透析器凝血状况比较

　　观察组管路与透析器凝血状况分级优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

　　2.3两组患者残余血量、跨膜压以及滤器使用时间比较

　　观察组的滤器平均使用时间长于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

　　2.4两组患者并发症发生率比较

　　观察组并发症发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

　　3讨论

　　对于血流动力不稳定的危重症患者而言，CRRT治疗十分必要，而滤器的使用寿命对于患者的CRRT治疗效果影响较大，合适抗凝剂的介入能够有效延长滤器的使用时间，降低治疗期间患者发生出血性并发症的风险。长时间应用抗凝剂，对于本身存在凝血功能障碍、出血风险较高的患者极易造成抗凝剂过量引起的出血性并发症风险。既往研究中多以肝素抗凝，但患者的出血性并发症风险明显增高，临床应用存在局限性。枸缘酸作为高危出血风险患者CRRT治疗的常用抗凝剂，长时间使用可增加代谢性并发症，其中以低钙血症与代谢性酸中毒更为常见，对于重症患者的临床康复影响较差。本研究应用枸缘酸钠抗凝，患者的出血性并发症发生率为22.86%，与吴苏华等的研究中枸缘酸钠抗凝出血并发症发生率（6.67%）差异较大，考虑与本研究纳入高出血风险患者有关，增加了出血性事件发生率。甲磺酸萘莫司他可降低高危出血风险血液净化患者的出凝血风险，延长滤器寿命。

　　NM并非作为抗凝剂被投入市场，而是作为胰腺炎的临床用药被应用，其抗凝活血较强，半衰期适度，抗纤溶能力强，出血性并发症风险相对较低。NM为一种高效的丝氨酸蛋白酶抑制剂，其不对人体内凝血酶依赖，且还可以对人体内的多个凝血因子(Ⅱa、Ⅹa、Ⅻa）产生明显的抑制效能，同时还能够有效抑制人体凝血过程中的补体与血小板活化活动。肝脏中所含有的羟酸酯酶是NM分解的主要途径，另外透析与滤过也能够帮助清除体内残留的NM成分，NM的半衰期为8 min，起效快，代谢快，作为体外循环通路中的抗凝手段更加适宜，尤其对于高出血风险的危重症患者而言，安全性更好。NM为存在出血风险的重症患者CRRT治疗中抗凝剂的更佳选择。本研究在高出血风险危重症患者CRRT治疗中应用NM抗凝，结果发现，患者的凝血指标中APTT、TT与PT时间较对照组明显缩短，血尿素氮及肌酐浓度均较对照组明显下降，管路与透析器凝血状况分级优于对照组，并发症发生率较对照组更低（P均<0.05）。提示NM的介入对于高出血风险重症CRRT治疗患者的凝血功能影响更小，可延长滤器的使用时间，降低凝血风险与出血性并发症发生风险。敖广宇等的研究通过观察NM的血药浓度与抗凝效果，得出NM在体外循环中具有良好抗凝作用，透析清除率与体内代谢速度高，对人体凝血状况影响小，能够作为高出血风险患者透析治疗时的新抗凝剂选择。庄冰等[15]的研究也NM对于患者APTT与PT时间影响较肝素小，不良反应率较低，抗凝效果不劣于肝素钠。

　　综上所述，甲磺酸萘莫司他可降低高危出血风险血液净化患者的出凝血风险，延长滤器寿命。但NM的常见不良反应为高钾血症，本研究并未观察患者的血钾水平变化，为本研究的不足之处。

       [参考文献]：

　　[1]杜然,曾光.枸橼酸抗凝对行CRRT治疗的肾衰竭患者凝血指标及肝、肾功能的影响[J].国际检验医学杂志,2020,41(14):1717-1719,1724.

　　[2]张仲华,曾铁英,徐蓉,等.无抗凝连续性血液净化治疗体外循环装置堵塞危险因素分析[J].中华现代护理杂志,2019,25(34):4405-4411.

　　[3]仲伟喜,黄冠东,黄剑吟,等.血栓弹力图联合常规凝血功能在术前创伤患者深静脉血栓形成的预测价值[J].中华急诊医学杂志,2023,32(5):600-605.

　　[4]赖天为,覃纲,韦柳青,等.生理盐水与肝素盐水循环法对CRRT回血待机体外循环管路的影响[J].护理研究,2022,36(7):1235-1239.

　　[5]李兰,许晓文,苏晓徐,等.高出血风险患者连续性肾脏替代治疗期间采用阿加曲班和枸橼酸钠抗凝治疗的对比研究[J].中国现代应用药学,2023,40(4):500-505.

　　[6]中华医学会肾脏病学分会专家组.连续性肾脏替代治疗的抗凝管理指南[J].中华肾脏病杂志,2022,38(11):1016-1024.

　　[7]Swartz RD,Port FK.Preventing hemorrhage in high-risk hemodialysis:Regional versus low-dose heparin[J].Kid⁃ney Int,1979,16(4):513-518.

　　[8]蒋龙,郭仁楠,张大权,等.局部枸橼酸抗凝技术在ICU急性肾损伤患者连续性肾脏替代治疗中的临床应用研究[J].中国中西医结合急救杂志,2023,30(3):333-337.

　　[9]吕舸,黄林,黄嘉正,等.SAP伴肝损伤患者CRRT中心静脉导管封管的合理肝素浓度分析[J].重庆医学,2021,50(3):410-413,418.

　　[10]骆强,卿山林,田中,等.局部枸橼酸抗凝与低分子肝素抗凝对行CRRT治疗脓毒症患者疗效及对凝血功能的影响[J].解放军医药杂志,2020,32(2):56-59.

　　[11]吴苏华,梁国源,谢如湖.枸橼酸钠抗凝在重症血液净化中的抗凝效果和安全性[J].海南医学,2022,33(8):976-979.

　　[12]邬步云,刘康,葛益飞,等.甲磺酸萘莫司他用于双重血浆置换抗凝4例并文献复习[J].临床肾脏病杂志,2023,23(6):522-525.

　　[13]孙献坤,王芳,陈志文,等.甲磺酸萘莫司他抗凝在连续性肾脏替代治疗的应用进展[J].中国血液净化,2022,21(11):827-830.

　　[14]敖广宇,黄兰,陈亭宇,等.血液透析中甲磺酸萘莫司他抗凝的血药浓度与抗凝有效性观察[J].中国血液净化,2023,22(8):579-583.

　　[15]庄冰,叶红,曹红娣,等.注射用甲磺酸萘莫司他用于血液透析抗凝治疗的多中心随机对照研究[J].中国血液净化,2022,21(10):739-743.