【摘要】膀胱癌（BCa）是世界第九大最常见的癌症，是泌尿系统中发病率排名第一的恶性肿瘤。BCa的致病因素中，吸烟目前排在首位，大约占50%，已被列为独立的危险因素。职业性接触芳香胺、芳香多环烃等是重要的危险因素。高砷会增加患BCa的风险。遗传易感性也是最近热门研究的危险因素。化疗或放疗会增加BCa的风险。以上因素是当前研究BCa病因方面的主要部分，其目的是预防及更好地治疗BCa。

　　【关键词】膀胱癌危险因素吸烟芳香胺

　　膀胱癌（BCa）是世界第九大最常见的癌症，在泌尿系统中是发病率排名第一的恶性肿瘤。虽然全球各地的气候、生活习惯、经济环境、医疗环境等方面各不相同，BCa发病率也不同，但预计在未来十年仍有继续上升的趋势。发现的膀胱肿瘤大多数属于局限于黏膜的尿路上皮性BCa（NMIBCa-非肌肉浸润性疾病），少部分患者BCa已经侵入了膀胱壁的更深层（MIBCa-肌肉侵袭性疾病）或已经转移。经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）是NMIBCa患者的主要治疗方法，术后配合卡介苗等药物灌注，而根治性膀胱切除术适用于MIBCa患者，必要时及已转移时，需联合化疗、免疫治疗等。尽管随着手术技术、化疗、分子免疫及近期比较热门的表观遗传学研究发展进步，BCa患者的长期生存率虽有改善，但不明显。人们相信，治疗将是个体化的，病始于因。目前研究发现BCa的致病因素，主要是吸烟、职业性接触芳香胺、芳香多环烃等物质、高砷、遗传易感性及化疗或放疗等因素。如果能明确病因，不仅可以降低发病率，还可以找到相应的治疗位点，降低复发率，提高患者生存时间。总结了BCa的病因，具体如下。

　　1吸烟

　　目前，研究发现吸烟与几种癌症的发生与扩展密切相关，其是BCa最主要的独立风险因素，约占发病率的一半。香烟中含有多种致癌物质，与BCa相关性密切的有芳香胺、多环芳烃和亚硝基化合物等。

　　1.1芳香胺

　　相关研究表明，其中芳香胺是导致BCa的最主要物质，香烟中的其他致癌物质可能主要起到辅助作用，因此针对芳香胺的致癌机制研究较多，特别是其中的代表性物质联苯胺。Ding等用不同含量联苯胺处理永生SV-40人尿上皮细胞（SV-HUC-1），采用3-（4，5-二甲基噻唑-2）-2，5-二苯基四氮唑溴盐比色法（MTT法）和流式细胞术观察其对细胞增殖的影响。Western blot检测总蛋白激酶B（Akt）、磷酸化Akt和细胞周期特定蛋白的表达。逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测Akt、细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）、增殖细胞核抗原（PCNA）和P21 mRNA水平。此外，使用阻断剂阻断PI3K/Akt信号通路。然后用同样的方法对这些参数进行检测。结果表明激活的PI3K/Akt信号通路促进联苯胺触发的细胞增殖。

　　1.2多环芳烃

　　多环芳烃（PAHs），由碳、氢芳香环融合而成的化学物质，主要是有机材料，如因烟草、燃料、木材等的不完全燃烧形成，种类繁多，广泛存在于生活的环境中，从呼吸的控制，到吃的饮食及穿着的衣物都含有PAHs，苯并芘是最具代表性的多环芳烃，其毒性主要取决于接触的时间和途径以及物质浓度。Yu等对在焦炉厂工作超过20年的工人进行调查研究，发现长期且高浓度的PAHs接触会引起，非编码RNA表达和DNA损伤。

　　1.3亚硝基化合物

　　关于n-亚硝基化合物（NOCs）的致癌性已经过多方证实，进入体内NOCs主要经呼吸或饮食摄入，NOCs跟多脏器的癌变相关，如肺癌、肠癌、肝癌等。经Seyyedsalehi等的调查研究发现，经消化道摄入NOCs种类不同，诱发癌症的位置及效果不同，亚硝酸盐过多，可增加BCa的发病率风险，硝酸盐过多，降低BCa风险。

　　烟草中的致癌物质主要是经呼吸道进入体内，在乙酰化酶和去乙酰化酶（DAC）等多种酶作用的代谢途径，经过环氧化、n-氧化、n-葡萄糖醛酸化和n-乙酰化等作用后，形成氨基葡萄糖醛酸酯、n-羟丙胺和亚硝基亚烃等中间物，再经尿液排泄，可以通过检测尿代谢物和血红蛋白加合物，评估短期及长期致癌物质代谢量。香烟中的致癌物质代谢产物顺尿液在膀胱内滞留待排泄，相关研究发现，这些物质（如苯并芘二醇环氧化物、n-羟丙胺、4-氨基联苯、3-硝基苯甲酸、硝基多环芳烃等）可以引起DNA中局部基因出现损伤、突变及修复异常，从而引起BCa的发生、发展。

　　二手烟也有一定的致癌性，有害物质的含量未必明显减低，Zhang等调查结果证实了二手烟对肺癌、胃癌、BCa、食道癌、肾癌、胰腺癌、白血病、宫颈癌有显著影响。

　　香烟中的致癌物质诱发癌症毋庸置疑，但要引起癌变，与每日吸烟量及烟龄相关。目前，有研究发现，每日吸烟在20支以内，诱发癌变的概率会逐渐增大，但每日大于20支时，癌变率波动变小。烟龄一般以年为单位，20年作为分期的分水岭。从反面来看，随着戒烟时间增多，相关癌变率会下降，但Masaoka等研究发现，当戒烟时间大于10年时，癌变率就趋于平稳了，不再显著降低。

　　2生活及工作中含有芳香胺、芳香多环烃等化学物质的致癌性

　　在日常生活、工作中，接触的物品中可能含有致癌物质，主要通过吸入和皮肤接触，对诱发癌症高的职业环境及物质进行了研究，发现与BCa相关的工作及环境，如消防员、造纸、纺织、皮革工业、油漆厂或炼油厂等职业，其中的致癌物质主要是联苯胺、α-萘胺、β-萘胺等物质，考虑可诱发BCa。根据相关研究发现，自然来源的致癌物主要是多环芳烃类。Hwang等检测执行任务后消防队员尿液中多环芳烃类代谢物的含量，可作为健康检测的指标。工业物质来源的致癌物主要是芳香胺类。Ciocan等用73年时间，检测观察染料工人，发现BCa的发病率随着接触时间的增加而增高，且脱离岗位后30年仍有BCa发病风险。

　　3高砷增加患BCa的风险

　　砷是一种非金属元素，广泛地存在于自然界中，接触途径主要是经口和皮肤，其化合物被用于制造农药、除草剂等，砷及其化合物已被列入致癌物清单。查阅相关文献发现，砷及其化合物对人体的损害范围很广，如皮肤病变及癌变、动脉粥样硬化、肝肾损伤、肺癌、BCa等。砷及其化合物致病方式主要在于其成分，对剂量和时间累计的依赖性低。砷及其化合物，进入人体后，代谢的途径较多，目前发现三个，主要方向是经血液运输到肝脏，最终的代谢产物主要经尿液排泄。Hirano研究发现，砷的代谢物包括砷酸盐（iAsV）、亚砷酸盐（iAsIII）、一甲基砷酸（MMAV）、一甲基一硫砷酸（MMMTAV）、二甲基一硫砷酸（DMAV）、二甲基一硫砷酸（DMAIII）、二甲基一硫砷酸（DMMTAV）和二甲基二硫砷酸（DMDTAV），经尿液到达膀胱内，诱发BCa的概率显著增高，作用机制考虑是通过DNA、miRNA损伤，影响修补蛋白p21和p53等的表达。

　　4遗传易感性将是试探性的危险因素

　　癌变的起点基因异变，基因也是人类的遗传物质，随着科技水平的发展，已发现了具有遗传性的癌症，如家族性乳腺癌、卵巢癌等。BCa虽未明确遗传基因，但经过多年的研究，发现些遗传易感基因。Wu等研究提示，剪接体相关的亲环蛋白（CWC27）基因中的rs2042329和rs1870437及在溶质载流子族15个成员中有1个（SLC15A1）基因中的rs4646227是中国人BCa癌变风险密切相关。

　　近期表观遗传学成了新的研究热点，其可逆性是亮点，虽然基因的核苷酸无异变，但是在修饰核苷酸序列，为晚期或转移性BCa提供了新的治疗方向。

　　5化疗或放疗会增加BCa的风险

　　化疗和放疗是临床中治疗肿瘤的传统手段，通过改变、抑制DNA、RNA及蛋白质的方式杀死肿瘤细胞。化疗是全身性用药，放疗是局部性治疗，通过在临床应用中，也发现了他们有很强的副作用，甚至可能诱发其他部位肿瘤发生、发展。Watson等研究发现，评估环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松（CHOP）这个化疗方案的部分成分，烷基化剂（如环磷酰胺）、蒽环类药物（如阿霉素）和皮质类固醇（如强尼松）。这三种产品都具有剂量依赖性的长期后果风险，心力衰竭、早期绝经、继发性白血病、BCa和骨坏死的风险分别增加13.2倍、27.0倍、16.0倍、14.5倍和6.2倍。Wen等通过来自1973—2015年的SEER数据库的数据。共纳入123 476例妇科癌症患者，其中31 847例（25.8%）患者接受了放射治疗，91 629例（74.2%）患者未接受放射治疗。既往接受过或未接受过妇科癌症特异性放射治疗的患者继发性BCa累积发生率分别为1.59%、0.73%。与美国普通人群相比，所有EBRT[标准化发病率比（SIR）=2.49，95%CI：2.17，2.86]、近距离放疗（SIR=1.96，95%CI：1.60，2.38）和联合放疗组（SIR=2.73，95%CI：2.24，3.28）的继发性BCa发病率均显著高于美国普通人群。接受EBRT（HR=2.83，95%CI：2.34，3.43）、近距离放疗（HR=2.17，95%CI：1.67，2.82）和联合放疗（HR=2.97，95%CI：2.34，3.77）是继发性BCa发生的独立危险因素。与未接受放射治疗的继发性BCa患者相比，在妇科癌症诊断后接受放射治疗的继发性BCa患者中观察到生存损害。

　　BCa的特点是复发率高，病程长，多数病例由非浸润性向浸润性发展，目前的治疗方法虽逐步在延迟、改善病情进程，但效果不显著。随着人类生存环境越发复杂，针对BCa病因学的深入分析刻不容缓，综合索引的相关数据，考虑各致癌因素的直接致癌物，如4-氨基联苯、苯并芘二醇环氧化物、DMMTAV、n-萘胺、3-硝基苯甲酸、硝基多环芳烃、烷基化剂（如环磷酰胺）等代谢物质或射线作用于膀胱组织诱发DNA的异变而导致癌变，它们之间可能还有协同作用，但其中的具体过程仍需进一步研究及验证。

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