【摘要】目的：探讨针对晚期胃癌（AGC）患者实施重组人血管内皮抑制素联合新辅助化疗的影响。方法：选择2020年5月—2022年3月临沂市中医院收治的74例AGC患者，按随机数表法分为两组。对照组（37例）采取新辅助化疗（奥沙利铂+替吉奥），观察组（37例）在对照组基础上采取重组人血管内皮抑制素治疗。比较两组短期疗效、血清肿瘤标志物水平[癌胚抗原（CEA）、糖链抗原199（CA199）及癌抗原724（CA724）]、循环肿瘤细胞（CTC）水平、生存情况及不良反应。结果：观察组客观有效率（ORR）为56.76%，高于对照组的29.73%，观察组疾病控制率（DCR）为86.49%，高于对照组的62.16%，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组CEA、CA199、CA724、CTC水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。随访1年的结果显示，与对照组相比，观察组复发/远处转移率较低，无病生存率较高，总生存率较高，差异有统计学意义（P<0.05）。两组用药期间不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：针对AGC患者实施重组人血管内皮抑制素联合新辅助化疗，短期内疗效确切，可降低肿瘤标志物水平与CTC水平，延长生存期，且安全性良好。

　　【关键词】晚期胃癌重组人血管内皮抑制素新辅助化疗肿瘤标志物

　　胃癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤。胃癌早期无特异性症状，大部分患者确诊时病情已转为晚期，丧失了手术治疗机会。新辅助化疗，即奥沙利铂+替吉奥的用药组合是临床治疗晚期胃癌（AGC）的一线治疗措施，但肿瘤存在耐药性，且在改善患者总生存期方面效果不甚理想，应在此基础上联合其他药物共同进行治疗。重组人血管内皮抑制素是一种抗肿瘤药物，可通过对内皮细胞迁移产生抑制，阻碍血管生成，进而起到阻断肿瘤血管、抑制肿瘤增殖的目的，其作为抗肿瘤药物已被广泛应用于非小细胞肺癌的临床治疗，疗效较为理想。目前关于重组人血管内皮抑制素与新辅助化疗联合治疗AGC患者的研究报道并不多见，基于此，本研究选取临沂市中医院收治的74例AGC患者为研究对象，通过分组对照，探讨重组人血管内皮抑制素+新辅助化疗的疗效，现报告如下。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料

　　选择2020年5月—2022年3月临沂市中医院收治的74例AGC患者。（1）纳入标准：①入选患者均经胃镜/穿刺活检检查结果确诊为胃癌；②TNM分期为Ⅲ~Ⅳ期；③年龄≥18岁；④初次化疗；⑤体能状态评分（KPS）≥60分，且预计生存期超过3个月；⑥临床资料完整。（2）排除标准：①已全身广泛转移；②伴有全身衰竭症状；③伴有化疗禁忌证。按随机数表法将74例患者分为两组，对照组（37例）中男21例，女16例；年龄32~65岁，平均年龄（48.59±7.68）岁；分化程度：低分化7例，中低分化19例，中分化11例；转移部位：局部进展8例，单个远处转移13例，多个远处转移16例。观察组（37例）中男19例，女18例；年龄35~72岁，平均年龄（49.16±7.82）岁；分化程度：低分化5例，中低分化20例，中分化12例；转移部位：局部进展10例，单个远处转移14例，多个远处转移13例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。本研究经临沂市中医院医学伦理委员会批准，患者或家属签署知情同意书。

　　1.2方法

　　对照组采取新辅助化疗，即奥沙利铂+替吉奥。用药方案：予以注射用奥沙利铂（远大医药黄石飞云制药有限公司，国药准字H20103130，规格：50 mg）进行静脉滴注，剂量为75 mg/m2，用药时间为第1天；口服替吉奥胶囊（齐鲁制药有限公司，国药准字H20100151，规格：25 mg），剂量以患者体表面积（BSA）为准，即BSA<1.25 m2剂量为80 mg/d，1.25 m2≤BSA<1.50 m2剂量为100 mg/d，当BSA≥1.50 m2剂量为120 mg/d，用药时间为第1~21天。

　　观察组在对照组基础上采取重组人血管内皮抑制素治疗。用药方案：采取重组人血管内皮抑制素（山东先声生物制药有限公司，国药准字S20050088，规格：15 mg︰3 mL）进行静脉滴注，剂量为15 mg/d，用药时间为第1~14天。

　　30 d为1个治疗周期，两组患者均用药4个周期。

　　1.3观察指标及评价标准

　　（1）比较两组短期疗效。以实体瘤疗效评定标准为疗效判定标准。完全缓解（CR）：肿瘤消失且维持时间≥4周；部分缓解（PR）：肿瘤最大直径与最大垂直直径的乘积缩小≥50%，且维持时间≥4周；稳定（SD）：两径的乘积有缩小但未达到PR标准；进展（PD）：两径的乘积增加≥25%。客观有效率（ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。（2）比较两组治疗前后血清肿瘤标志物水平。分别取患者5 mL空腹静脉血，采用全自动生化分析仪（深圳市库贝尔生物科技有限公司生产，粤械注准20112400234，型号iChem-340）测定癌胚抗原（CEA）、糖链抗原199（CA199）及癌抗原724（CA724）水平。（3）比较两组治疗前后循环肿瘤细胞（CTC）水平。分别抽取患者空腹外周静脉血，离心后取上层清液进行测定。（4）比较两组生存情况。随访1年，记录两组患者无病生存（随访期间未出现肿瘤恶化或死亡）及总生存率（随访期间未死亡例数）。（5）比较两组白细胞减少、口腔黏膜炎、呕吐、心电图异常、乏力、肝功能异常等情况。

　　1.4统计学处理

　　采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（x-±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1两组短期疗效比较

　　观察组ORR为56.76%，高于对照组的29.73%，观察组DCR为86.49%，高于对照组的62.16%，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

　　2.2两组治疗前后血清肿瘤标志物水平比较

　　治疗前，两组血清肿瘤标志物水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组CEA、CA199、CA724均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

　　2.3两组治疗前后CTC水平比较

　　治疗前，两组CTC水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组CTC水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

       2.4两组生存情况比较

　　与对照组相比，观察组复发/远处转移率较低，无病生存率较高，总生存率较高，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

　　2.5两组不良反应发生情况比较

　　两组用药期间不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表5。

　　3讨论

　　胃癌作为常见消化道肿瘤，其与上消化道疾病史、高密度脂蛋白、体重指数等因素相关，且其患病群体以亚洲国家居多，全世界四分之三的胃癌患者均来自亚洲，而我国患者占据其中二分之一。胃癌是消化道肿瘤中复发率较高、预后较差的癌症，尤其是中晚期患者病死率极高。

　　新辅助化疗是AGC的主要手段之一，是奥沙利铂+替吉奥的组合用药。其中奥沙利铂作为新型的铂类药物，可通过产生水化衍生物，通过链内链间交联，阻止肿瘤细胞的DNA合成，且具有抗肿瘤谱广，活性更强、毒性更低等优势。替吉奥属于复方制剂，主要成分为替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾，替加氟进入人体后会逐渐转变为5-氟尿嘧啶（5-FU），能够抑制肿瘤DNA合成而达到抗肿瘤作用；而吉美嘧啶则抵抗5-FU分解代谢酶作用，促进替加氟转化为5-FU，加强抗肿瘤作用；奥替拉西钾则可选择性拮抗消化道内乳清酸磷酸核糖基转移酶，抑制5-FU转变为5-氟尿苷酸（5-FUMP），三种药物成分共同协作以发挥阻碍肿瘤转移的作用。但新辅助化疗患者单纯化疗5年内的生存率并不高，且受到癌细胞增殖转移等因素的影响，可导致化疗失败。

　　由于肿瘤的存活、生长主要通过释放大量血管生长因子以促进新血管的生成，而新血管则通过灌注的形式为肿瘤细胞提供营养，以为肿瘤向其他部位转移提供基础，故而临床治疗可从抗肿瘤血管再生角度开展。重组人血管内皮抑制素属于新型生物制品，是我国自主研发的抗肿瘤血管生成药物，具有抑制血管生成效用。该药作为内源性抗血管生成因子，可直接抑制血管内皮生长因子与内皮细胞的结合，使得血管内皮生长因子的促血管生成作用失去作用，进而起到抑制肿瘤内皮细胞增殖、新生血管生成的作用，有效抑制肿瘤转移。将其应用于AGC患者的治疗中，可通过下调肿瘤细胞内皮生长因子mRNA及mRNA蛋白表达，对肿瘤细胞内皮生长因子信号通路的活化起到抑制作用，减少血管生成。该药还可对肿瘤细胞内血液运行进行调节，降低肿瘤细胞间质压力，促进化疗药物渗透至肿瘤内部，使血管内皮细胞更易受到化疗药物的活性成分作用而凋亡，与化疗药物发挥协同效应抗肿瘤。CEA、CA199、CA724均属于肿瘤相关抗原，是血清中肿瘤相关蛋白质类物质，对胃癌诊断及病情检测具有重要临床意义。同时，肿瘤细胞进入到血液系统后形成CTC，未凋亡、未被吞噬的CTC经由血液转运至远端组织后再渗出，并在适应新的环境后增殖、定植，是恶性肿瘤患者发生肿瘤远处转移或治疗后复发的重要原因，故而检测外周血CTC水平，对肿瘤诊断、病情监测和预后评估具有重要作用。结果显示，与对照组相比，观察组ORR、DCR均较高；治疗后观察组CEA、CA199、CA724、CTC水平均较低；观察组复发/远处转移率较低，无病生存率较高，总生存率较高，表明针对AGC患者实施重组人血管内皮抑制素+新辅助化疗，可进一步提高患者近期疗效，降低肿瘤标志物、CTC水平，还可延长生存期。刘人杰研究结果显示，观察组客观有效率（53.49%）、疾病控制率（79.07%）分别高于对照组的30.23%、58.14%，CA199、CA724和CEA水平均低于对照组，与本研究结果相似。本研究还显示，两组用药期间产生不良反应发生率比较相近，表明重组人血管内皮抑制素+新辅助化疗联合应用不会增加不良反应的发生，安全性良好。

　　综上所述，针对AGC患者实施重组人血管内皮抑制素联合新辅助化疗，近期疗效显著，可明显降低血清肿瘤标志物、CTC水平，改善患者总体生存情况，且联合用药的安全性良好。

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