【摘要】目的：分析达比加群酯与华法林在非瓣膜性房颤（nonvalvular atrial fibrillation，NVAF）患者抗凝中的效果。方法：选择2020年6月—2023年6月在贵州医科大学附属白云医院诊治的102例NVAF患者，通过随机抽签法分为两组，各51例，对照组采用华法林抗凝治疗，观察组使用达比加群酯抗凝治疗，对比两种抗凝治疗的临床效果。结果：两组栓塞或血栓形成、缺血性脑卒中、少量出血、大出血或出血性脑卒中、死亡发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组轻微出血发生率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组凝血指标水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，观察组国际标准化比值（international normalized ratio，INR）水平为（1.15±0.66），低于对照组的（1.68±0.71），差异有统计学意义（P<0.05）。观察组患者的活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）水平较高，差异有统计学意义（P<0.05）。两组其他凝血功能相关指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗前、治疗3个月后，两组肌酐、丙氨酸氨基转移酶水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：对于NVAF患者，在抗凝治疗中，与华法林相比，达比加群酯可降低患者的出血风险，改善患者的凝血功能，效果理想。

　　【关键词】达比加群酯华法林非瓣膜性房颤抗凝凝血指标

　　非瓣膜性房颤（nonvalvular atrial fibrillation，NVAF）临床上表现为心房快而无序的搏动，属于不稳定的电活动，可使心房的颤动达到350次/min以上，会增加脑卒中的发生风险。经调查发现，NVAF患者脑卒中发生后的死亡率为未出现NVAF患者的25倍。另外，NVAF患者发生血栓栓塞的风险为正常人群的5~7倍，对患者生命安全的危害较大。对于NVAF患者而言，抗凝治疗是预防其发生脑卒中的关键手段，预防有效率高达66.7%。华法林为临床上首次应用的口服抗凝药物，可有效降低NVAF患者发生脑卒中的风险，但也存在一些不足，如长期服用、治疗窗窄、剂量变异性大等，限制了临床使用。达比加群酯属于新型非肽类直接凝血酶原抑制剂，起效快，药物浓度稳定，药物相互作用少，可用于NVAF抗凝治疗中。本研究为了探讨NVAF经华法林与达比加群酯抗凝治疗的效果，选取了102例NVAF患者进行分析，报告如下。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料

　　选择2020年6月—2023年6月在贵州医科大学附属白云医院诊治的102例NVAF患者。（1）纳入标准：①符合文献中NVAF相关诊断标准，且经心电图检查确诊；②房颤血栓危险度评分（CHADS2评分）≥2分；③近30 d未服用抗凝药物。（2）排除标准：①存在抗凝药物使用禁忌证，如围手术期或外伤、中重度高血压等；②合并先天性心脏病；③对华法林、达比加群酯等研究所用药物过敏。经随机抽签法分组，各51例。对照组男24例，女27例；年龄34~81岁，平均年龄（57.40±10.66）岁；CHADS2评分2~5分，平均CHADS2评分（3.40±0.63）分；体重指数22~27 kg/m2，平均体重指数（24.46±1.22）kg/m2。观察组男23例，女28例；年龄33~81岁，平均年龄（57.38±10.29）岁；CHADS2评分2~5分，平均CHADS2评分（3.37±0.61）分；体重指数22~27 kg/m2，平均体重指数（24.52±1.19）kg/m2。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经贵州医科大学附属白云医院医学伦理委员会批准，患者已签署知情同意书。

　　1.2方法

　　对照组采用华法林抗凝治疗，华法林钠片（上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H31022123，规格：2.5 mg/片），初始剂量为2.5 mg，口服，1次/d，每3~5天根据国际标准化比值（international normalized ratio，INR）调整药物剂量，每次可增加0.5 mg；在药用的第4天、6天、8天监测INR，INR稳定在目标值2~3，随后检测次数为1次/周，若连续3次INR均在2~3，可改为1次/4周。观察组使用达比加群酯抗凝治疗，达比加群酯胶囊（上海勃林格殷格翰，国药准字J20130065，规格：150 mg/粒），2次/d，300 mg/d，温水送服。

　　1.3观察指标

　　（1）抗凝治疗的安全性：记录两组栓塞或血栓形成、缺血性脑卒中及出血发生情况。（2）凝血指标：在治疗前、治疗3个月后，抽血患者空腹静脉血，离心处理，15 000 r/min，10 min，经全自动凝血测试仪检测凝血酶原指标（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、血浆凝血酶时间（thrombin time，TT）、凝血酶原活动度（prothrombin time activity，PTA）、抗凝血酶原Ⅲ（AntichrombinⅢ,AT3），免疫荧光法测定纤维蛋白原（fibrinogen，FIB），酶联免疫吸附法测定D-二聚体，光学比色法测定INR。（3）肝肾功能指标：在治疗前、治疗3个月后，抽血患者空腹静脉血，离心处理（同上），比色法测定肌酐水平，丙氨酸氨基转移酶干式分析仪检测丙氨酸氨基转移酶。

　　1.4统计学处理

　　统计学处理应用SPSS 22.0软件，计数资料以率（%）表示，组间对比行χ2检验，当n>30且<5用校正χ2检验；计量资料表示方法为（x-±s），组间对比行t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1两组抗凝治疗的安全性比较

　　两组栓塞或血栓形成、缺血性脑卒中、少量出血、大出血或出血性脑卒中、死亡发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），两组轻微出血发生率比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

　　2.2两组治疗前、治疗3个月后凝血指标比较

　　治疗前，两组凝血指标水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组PT、TT、FIB、PTA、AT3活性、D-二聚体比较，差异无统计学意义（P>0.05），观察组INR水平较低、APTT较长，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

　　2.3两组治疗前、治疗3个月后肝肾功能指标比较

　　治疗前、治疗3个月后，两组肌酐、丙氨酸氨基转移酶水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

　　3讨论

　　房颤即为心房颤动，属于临床上发生率较高的心律失常，通常指规律有序的心房电活动丧失，取而代之的是快速无序的颤动波，当达到一定的严重程度时，心脏负荷加重，易引起心肌自律性异常，而引起房颤，如NVAF。NVAF的发病原因和高血压性心脏病、甲状腺功能亢进、心肌病等有关。有研究提出，NVAF发生脑栓塞的风险为非NVAF的5.6倍，房颤会增加脑卒中的发生风险，且NVAF引起的脑卒中，与不存在NVAF的患者相比，病死率、住院时间显著增加。因此，为了降低NVAF对患者的危害，需对NVAF患者进行抗凝治疗。

　　华法林属于间接抗凝药物，进入机体后可抑制维生素K环氧化物还原酶，降低氢醌的含量，抑制凝血因子a羧化，产生不具备凝血活性的凝血因子前体，发挥抗凝作用，可用于NVAF抗凝治疗中。华法林虽然属于NVAF抗凝治疗的一线用药，但治疗窗相对较窄，且在治疗时需要定时对患者的血液进行监测，限制了临床使用。另外对于NVAF患者利用华法林进行抗凝治疗时，会增加患者的出血风险，导致患者出现出血现象，如鼻出血、牙龈出血等，严重时甚至会出现肉眼血尿、消化道出血等。

　　本研究中，观察组轻微出血发生率较低，说明在NVAF抗凝治疗中，与华法林相比，达比加群酯可降低患者的出血风险，提升治疗的安全性。陈艳梅等的研究中提出，对于高龄NVAF患者的治疗，达比加群酯与利伐沙班可降低患者的出血风险，和本研究观点相似。达比加群酯属于达比加群的前提药物，临床上通常将其归属于非肽类凝血酶抑制剂。在NVAF抗凝治疗中，达比加群酯进入机体后，能发生一系列反应转化为达比加群，和凝血酶的纤维蛋白进行反应，阻断纤维蛋白原转化为纤维蛋白，促使凝血瀑布网络的最后步骤被阻断，减少血栓发生风险。同时达比加群酯在进行抗凝治疗中，无须频繁抽血监测患者的INR水平，判断患者的凝血功能情况，临床应用方式相对较为简便。另外达比加群酯通过抑制凝血酶原激活系统，降低凝血酶的活性，使机体中凝血因子活性下降，从而达到降低NVAF患者出血风险的效果。另外本研究中两组栓塞或血栓形成、缺血性脑卒中、少量出血、大出血或出血性脑卒中、死亡发生率比较，差异不显著，反映了华法林与达比加群酯在NVAF抗凝抑制栓塞形成等方面不具有明显差异。

　　INR是患者凝血酶原时间与正常凝血酶原时间之比的ISI次方，临床上常用于口服抗凝药患者的凝血功能检测中，能反映患者的凝血功能，若患者该指标升高或降低，需根据医师指导及时进行相应的治疗。本研究中治疗后，观察组INR水平较低，且APTT较长，反映了达比加群酯在对NVAF患者抗凝治疗中，有助于改善患者的凝血功能。达比加群酯可影响组织因子的活性，而组织因子可在人体中与凝血因子Ⅶ/ⅦA结合，刺激启动凝血的组织因子途径。另外达比加群酯能抑制凝血酶诱导生成的组织因子的表达，抑制经外源性途径产生的凝血酶的产生，抑制血栓形成的同时，还能改善机体的凝血功能。表2中，两组PT、TT、FIB、PTA、AT3活性、D-二聚体比较差异均不显著，反映了华法林与达比加群酯对常规反映机体凝血功能的指标影响相对较小。

　　本研究表3中显示，治疗前、治疗3个月后，两组肌酐、丙氨酸氨基转移酶水平比较差异不显著，提示在NVAF抗凝治疗中，华法林与达比加群酯引起肝肾功能异常的风险相对较小。华法林的主要作用为降低机体凝血酶原活动度，减少栓塞的发生风险，在治疗过程中不会损伤肝肾。而达比加群酯在治疗过程中可能会引起转氨酶升高，损伤肝脏细胞，在利用达比加群酯治疗时，需要定期监测患者的肝功能。本研究中的观察组治疗前、治疗3个月后丙氨酸氨基转移酶水平对比无意义，可能与本研究选取的研究样本相对较少有关，可进行进一步的研究。

　　综上所述，在NVAF患者抗凝治疗中，与华法林相比，达比加群酯在降低患者出血风险、改善凝血功能方面效果更佳。在临床治疗时，医师可根据NVAF患者的实际情况，选择适宜的药物。

       参考文献：

　　[1]曹博，陈敏，徐蓝，等.利伐沙班和达比加群酯对非瓣膜性心房颤动合并糖尿病患者抗凝治疗的有效性与安全性[J].医药导报，2023，42（12）：1835-1840.

　　[2]张瑜，王红丽.达比加群酯或华法林治疗高龄非瓣膜性心房颤动合并射血分数下降性心力衰竭患者栓塞事件及出血事件发生率对比研究[J].检验医学与临床，2020，17（11）：1602-1604.

　　[3]潘爱丽，陈奇，张广琴.利伐沙班与达比加群酯对冠心病合并非瓣膜性心房颤动患者治疗效果及对血清凝血因子的影响分析[J].山西医药杂志，2023，52（10）：762-765.

　　[4]孙雪林，姜毅，王春艳，等.达比加群酯抗凝治疗对非瓣膜性心房颤动患者血管功能的影响[J].中国临床研究，2020，33（3）：320-323.

　　[5]周强，吴燕子，杨元素，等.标准剂量或小剂量下利伐沙班与达比加群酯治疗非瓣膜性房颤有效性和安全性的Meta分析[J].中国药师，2022，25（2）：285-290.

　　[6]贺红庆，张士铭，朱丽霞.达比加群酯联合双联抗血小板药物对非瓣膜性心房颤动患者经皮冠状动脉介入术术后凝血功能的影响[J].中国药物与临床，2021，21（24）：4057-4059.

　　[7]董剑廷.ACC/AHA/ESC 2006年心房颤动指南[J].中国煤炭工业医学杂志，2007，10（1）：51.

　　[8]吴宣，许雪清，王昆，等.利伐沙班和达比加群酯对高龄非瓣膜性心房颤动患者卒中的预防效果及安全性差异分析[J].中国临床药理学杂志，2021，37（16）：2119-2121，2138.

　　[9]贾莉，刘思明，阚萌萌，等.非瓣膜性心房颤动患者应用利伐沙班与达比加群酯长期抗凝治疗的有效性及安全性评价[J].中国医药，2022，17（8）：1131-1134.

　　[10]李莉，苏海龙，曾晓娟，等.达比加群酯与华法林在高龄非瓣膜性心房颤动并肾损害患者的疗效及安全性观察[J].中华老年心脑血管病杂志，2020，22（6）：592-595.

　　[11]甘露，江剑辉，鄢祖霞，等.达比加群与华法林对非瓣膜性心房颤动合并急性脑梗死患者抗凝效果对比[J].山西医药杂志，2022，51（23）：2688-2690.

　　[12]张梦迪，谢艳芳，葛永彬.新型口服抗凝剂对比华法林在

　　80岁以上高龄非瓣膜性房颤患者中疗效和安全性的Meta分析[J].医药导报，2023，42（4）：567-574.

　　[13]张杜枭，黄雪晴，郦明芳.长期使用华法林抗凝的非瓣膜性房颤患者围手术/操作期使用NOAC桥接的抗凝方案研究[J].药学与临床研究，2022，30（2）：166-169.

　　[14]左楠楠，王翀.利伐沙班、达比加群与华法林预防老年非瓣膜性房颤血栓栓塞事件的有效性及安全性的对比研究[J].血栓与止血学，2022，28（1）：7-10.

　　[15]郑俊晨，李林娟，冯小智.达比加群酯对比华法林二联抗凝方案在高龄心房颤动合并冠心病患者抗栓治疗中的效果评估[J].中国动脉硬化杂志，2022，30（12）：1065-1070.

　　[16]陈艳梅，武云涛，刘立新.利伐沙班与达比加群酯在高龄非瓣膜病性房颤患者长期抗凝治疗的疗效及安全性[J].中国循证心血管医学杂志，2020，12（9）：1059-1061，1066.

　　[17]杨敏，陈曦，李炳华，等.不同强度华法林与达比加群酯在老年心房颤动合并高血压患者抗凝治疗中的应用[J].新疆医科大学学报，2020，43（9）：1209-1212.

　　[18]夏鑫，朱清，梁森，等.达比加群与华法林用于心房颤动伴缺血性脑卒中患者抗凝治疗有效性与安全性比较[J].脑与神经疾病杂志，2020，28（11）：674-678.

　　[19]施姣姣，颜清，杨沭，等.华法林、达比加群酯和低分子肝素对心房颤动射频导管消融术中活化凝血时间达标情况及潜在血栓形成风险的影响[J].中国循环杂志，2022，37（5）：465-471.

　　[20]张龙，赵建华，潘蕊，等.达比加群酯治疗脑静脉血栓形成的有效性和安全性：与华法林的比较[J].国际脑血管病杂志，2020，28（1）：50-54.