【摘要】冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart disease，CHD）简称冠心病，是全世界发生率较高的心血管疾病，经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）是现阶段CHD治疗的有效方法，但支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）影响着患者预后，增加不良心血管事件发生风险。随着裸金属支架（bare-metal stent，BMS）的应用，ISR患者的治疗进入一个新阶段，之后药物涂层支架（drug eluting stents，DES）、药物涂层球囊（drug-coated balloon，DCB）、斑块消融技术及可降解材料逐渐应用，为疾病治疗提供更多的选择，更有利于提高治疗效果。基于此，本文通过对ISR概念、发生机制、治疗进展进行综述。

　　【关键词】冠状动脉粥样硬化性心脏病，经皮冠状动脉介入，支架内再狭窄治疗进展

　　冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart disease，CHD）简称冠心病，冠状动脉器质性变化导致心肌缺血、缺氧是该病发生的主要原因，多见于中老年人群，在全世界范围内有着较高发生率，在心血管致死原因中位居首位，是当今社会一项重要的公共安全问题[1]。随着饮食结构和生活方式的变化，我国CHD发生率逐渐增加，并呈现出年轻化趋势[2]。经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）是现阶段CHD治疗的有效方法，自20世纪70年代以来逐渐应用于临床中，可有效改善疗冠状动脉狭窄，提高患者生活质量[3]。与此同时，支架技术也在不断发展，裸金属支架（bare-metal stent，BMS）、药物涂层支架（drug eluting stents，DES）、生物可降解支架（bioresorbable vascular scaffold，BVS）不断迭代，但支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）仍然有着较高发生率，制约手术效果[4]。本文对PCI术后ISR的治疗进展进行综述，旨在为后续治疗提供依据。

　　1 ISR概念

　　临床将患者再次出现临床症状，并伴随靶血管缺血定义为冠状动脉ISR[5]。影像学上将冠脉造影可见血管内径新增生性病变≥50%，或支架、支架两侧5 mm内血管内径新增生性病变≥50%定义为冠状动脉ISR，部分患者未出现临床症状[6]。根据ISR发生时间的不同，临床将术后24 h内发生的ISR分为急性，24 h~30 d发生的ISR分为亚急性，30 d~1年发生的ISR分为晚期，超过1年的ISR分为极晚期[7]。有学者将裸支架内再狭窄（BMS-ISR）分为4种类型，其中ISR长度不超过10 mm，多灶分布为Ⅰ型，又称局灶型；ISR发生在支架内，长度超过10 mm为Ⅱ型，又称弥漫型；ISR长度大于10 mm，并累及支架为Ⅲ型，又称增殖型；心肌梗死溶栓治疗血流分级为0级，支架全闭塞为Ⅳ型，又称完全闭塞型。

　　2 ISR发生机制

　　现阶段，ISR的发生机制尚未完全明确，主要观点认为与多种因素有关[8]。目前认可度较高的观点为：（1）平滑肌细胞的过度增殖和迁移。PCI治疗过程中支架植入造成血管的损伤，而血管平滑肌细胞在高压后扩张的影响下进一步增生与迁移，这也是导致ISR发生的主要原因[9]。（2）内皮细胞损伤。PCI治疗损伤血管内膜，血管中膜受到破坏，皮下组织暴露，患者机体内凝血机制启动，血小板聚集在血管内壁形成血栓，血管平滑肌细胞又以此生成新的血管内膜，诱发ISR[10]。（3）PCI治疗过程中植入的支架对人体而言属于异物，可诱发机体炎症反应，使炎症细胞发生聚集，诱发ISR。（4）血管早期的弹性回缩和远期负性重构。此外，ISR的发生受患者自身、冠脉病变与手术相关因素影响，高龄、遗传因素、糖尿病、药物使用、吸烟、高血压、冠状动脉狭窄程度、涂层药物失效等也是影响ISR的重要因素。

　　3 ISR治疗方案

　　3.1单纯球囊血管成形术（plain old balloon angioplasty，POBA）

　　POBA操作较为简单，手术风险较低，也是最先应用于ISR治疗的方式之一，在局灶性ISR患者中的治疗效果较好，扩张后即刻就能得到满意的影像学效果，但在弥漫型ISR患者中的应用效果欠佳，术后有着较高ISR发生风险[11]。血管的弹性回缩是POBA治疗的局限所在，球囊释放后，短时间内弹性回缩发生，从而丢失造影管腔。此外，在用球囊扩张钙化病变的位置时，球囊滑脱的风险较高，容易对血管造成损伤，导致夹层等并发症的发生，需通过植入支架等方法进行后续治疗[12]。有研究对52例ISR患者进行研究，多数患者为多支病变，分别给予患者POBA、紫杉醇涂层球囊治疗，6个月后进行随访，结果显示，紫杉醇涂层球囊治疗患者晚期管腔丢失少于POBA治疗患者，ISR发生率低于POBA治疗患者，提示紫杉醇涂层球囊治疗效果更为显著[13]。随着药物球嚢技术的发展，POBA逐渐被取代。

　　3.2切割球囊血管成形术（cutting balloon angioplasty，CBA）

　　CBA是对POBA进行改进后的一种ISR介入治疗方法，切割球囊的设想最早在20世纪90年代被提出，将一个窄刀片固定上球囊前，应用在动脉粥样硬化治疗中，纵向切开动脉内表面[14]。1989年有研究人员对设计进行改进，将3~4个微刀片呈放射状排列，镶嵌在球囊壁凹陷处，平行于球囊纵轴，球囊扩张前刀片隐藏在折缝中，随着球囊扩张逐渐露出表面，对粥样斑块或血管壁进行纵向切开，扩张完成后，刀片再次隐藏到球囊凹陷内，能够保护血管壁，减少血管损伤。切割球囊使用的刀片比外科手术刀更为锐利，且具有柔韧性，与球囊相邻一面呈孔状，能够牢牢固定在球囊上，更好地通过血管弯曲。POBA实施过程中内膜撕裂是手术治疗的必要条件，但损伤的发生使血小板聚集，细胞不断增殖，球囊扩张过程中血管内膜出现撕裂和脱落，损伤平滑肌，加重炎症反应[15]。切割球囊将压力集中在刀刃上，扩张时将管壁纵向切开，减小血管壁压力，减少弹性回缩的发生，降低夹层等并发症发生风险。有学者对428例ISR患者进行研究，将患者分为两组，一组实施CBA，另一组实施POBA，结果显示，两组ISR和主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）发生情况无明显差异，但与实施POBA患者相比，接受CBA治疗患者球囊滑脱发生率更低，额外支架使用更少[16]。在临床试验中发现，CBA在弥漫型ISR中的应用效果欠佳，与DES相比，其在晚期管腔丢失和ISR方面未表现出明显优势，因此，目前CBA多用作DES过程中的球囊预扩张。

　　3.3斑块消融技术

　　斑块消融是将ISR的组织进行清除后重新获得血管腔管的一种治疗方法。现阶段临床常用的方法有两种，一种名为冠状动脉斑块旋磨术（coronary rotational atherectomy，CRA），另一种名为准分子激光冠状动脉斑块消融术（excimer laser coronary atherectomy，ELCA）[17]。CRA借助钻头高速旋转对管腔斑块进行清理，在钙化病变中的应用效果较好，但通常不单独使用，多用于ISR治疗前消斑或支架膨胀不良时的补救治疗中。ELCA多用于CHD患者的辅助治疗，其工作原理是通过发射准分子激光束到皮肤深层组织，血管内物质吸收后光化学效应被破坏，使细胞发生破裂，粥样硬化斑块被分解成细小颗粒物，绝大部分被网状内皮系统吞噬。ELCA能清除血栓，减少血小板聚集，激光能量可对血小板收缩进行抑制，应用于ISR患者中，能改善斑片，扩大血管腔，对扩张支架起到辅助作用，更有利于患者预后的改善[18]。目前，斑块消融技术在我国尚处于起步阶段，尚未得到广泛应用，研究资料较少。国内研究人员曾应用ELCA对1例ISR合并消化道出血患者进行治疗，并取得较好效果[19]。

　　3.4再次支架植入术

　　对ISR患者再次植入支架可获得良好的即时管腔效益，是ISR治疗的有效方法，在临床中的应用较多，可避免早期管腔丢失的发生。其中DES是BMS-ISM患者的首选术式，抗增殖药物附着在支架表面，进入人体后缓慢释放，并与特殊载体相结合，可减少远期ISR的发生[20]。有资料显示，与BMS相比，DES的远期治疗效果更好，因此其在临床中的应用更为广泛[21]。国外研究人员通过对ISR患者研究后发现，将依维莫司洗脱支架（everolimus-eluting stents，EES）置入ISR患者中，其治疗效果较药物涂层球囊（drug-coated balloon，DCB）相比更显著，且BMS-ISR治疗效果优于DES-ISR[22]。DES在实际应用中多采取转换策略，即选择不同厂家的抗增殖药物或DES。有研究人员进行抗增殖药耐药性试验，对80例DES-ISR患者进行研究，将患者分为两组，一组使用同种DES，另一组使用不同种DES，5年后进行随访，两组患者MACE发生情况无明显差异，但与不同种DES患者相比，同种DES患者晚期管腔丢失发生率更高[23]。再次支架植入术也存在局限性，可能导致管腔内径减小，影响局部血流循环，使炎症反应加重，再次诱发ISR，欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）在ISR治疗中更推荐使用第二代DES，降低再狭窄发生风险[24]。BVS进入人体后降解时间可持续数月甚至数年，能减少血栓形成，但因支架小梁较厚，目前市面上所使用的BVS不适用于ISR患者。

　　3.5 DCB

　　在ISR的发生过程中，新生内膜过度增生是其主要机制，DES上覆盖的抗增殖药物能减少新生内膜增加，达到疾病治疗效果，但有可能导致内皮化延迟[25]。DCB是近年来新兴的ISR治疗手段，将药物附着在球囊表面，将球囊精准定位在病变血管壁，释放抑制内膜增生药物，使药物附着在血管壁内，时间可长达数月，有效抗血管内膜增生，降低ISR发生风险。DCB在使用过程中不需要支架的再次植入，可减少血栓的形成，降低ISR复发风险，现阶段紫杉醇是临床使用较多的DCB药物，这是因为药物有着较高的亲脂性，更容易进入到细胞膜脂质中，且药物在血管壁中的作用时间较长[26]。与DES相比，DCB在释放药物方面更具有优势，DES释放后，病变部位药物浓度存在较大差异，与药物涂层接触的血管内膜约占15%，这部分血管内膜药物含量较高，其余血管内膜药物浓度较低，而为了抗增殖药物能缓慢释放，需加入一定多聚物，可能增大血管内膜炎症反应，诱发平滑肌增殖，使ISR、MACE发生风险升高。DCB将药物均匀涂抹于球囊表面，能使药物在病变位置血管内膜充分附着，更好地发挥药物效果，而多聚物的去除也可减少炎症反应的发生，降低ISR再发生风险。有学者进行动物实验，一组实施POBA，另一组实施紫杉醇洗脱球囊（paclitaxel-eluting balloon，PEB），结果显示，PEB更能减少ISR的发生，术后6个月进行冠状动脉造影检查，结果显示，与POBA相比，PEB晚期管腔丢失更少，ISR发生率更低，提示PEB治疗效果较好[27]。通过对大量临床数量进行分析探讨，ESC和欧洲心胸外科学会（European Association for Cardio Thoracic Surgery，EACTS）将DCB定为ISR治疗的Ⅰ级推荐[28]。DCB治疗的优势在于能将药物均匀覆盖病变血管壁，减少内皮延迟愈合的发生，避免出现金属网格残留，降低炎症反应和血栓发生风险，有利于维持冠状动脉解剖结构的完整，更适用于高出血风险患者，但在治疗过程中容易出现急性管腔回缩，一旦发生，需再次植入支架治疗[29]。

　　综上所述，随着CHD患者数量的增加和PCI治疗的进行，ISR仍是现在急需解决的重点问题，随着医疗水平的发展，POBA、CBA、斑块消融技术、再次支架植入术、DCB等治疗手段出现，为ISR治疗提供新方法。现阶段，DES在ISE中的应用效果最优异，在治疗中，应根据患者病因、病情特点选择适应的治疗方法。

　　参考文献

　　[1]韦颖，莫昌干，花冠杰，等.急性ST段抬高型心肌梗死患者血清lncRNA SNHG1与PCI术后支架内再狭窄的相关性[J].广西医科大学学报，2023，40（3）：477-481.

　　[2]王磊，杜长春，黄丙森.血管内超声特征对不稳定型心绞痛病人PCI术后支架内再狭窄风险的预测价值[J].中西医结合心脑血管病杂志，2023，21（9）：1687-1690.

　　[3]许景江，史会敏，唐立华，等.替格瑞洛联合阿托伐他汀治疗对冠心病PCI术后患者血脂、炎症因子及再狭窄率的影响[J].中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生，2023（7）：96-98.

　　[4]黄锐，李一，廖蝶，等.转化生长因子-β1基因多态性联合血小板衍生生长因子-BB和C反应蛋白对急性冠脉综合征患者PCI术后支架内再狭窄的预测价值[J].内科，2023，18（3）：241-246.

　　[5]杨侃，夏海亭，徐琛基，等.急性冠状动脉综合征行PCI术患者血清sTREM-1、S100A12、FGF-23水平及其预测术后支架内再狭窄的价值[J].国际检验医学杂志，2023，44（8）：966-972.

　　[6]刘金涛，何明，张小庆，等.冠心宁片对冠心病PCI术后患者支架内再狭窄及血清炎症因子和血脂水平的影响[J].现代实用医学，2022，34（7）：904-906.

　　[7]周秀，朱洪斌，廖晓现.血清内皮细胞特异性分子1、低氧诱导因子1α水平与不稳定型心绞痛PCI术后支架内再狭窄的相关性分析[J].中国动脉硬化杂志，2022，30（4）：347-351.

　　[8]ANGELO C，ATTILIO L，ARMANDO P，et al.Combined therapy with rotational atherectomy and drug coated balloon for superficial femoral artery in-stent restenosis:safety,efficacy,and two-year results of a single center experience[J].Minerva Cardiology and Angiology，2023，71（5）：599-605.

　　[9]NICKHAH Z K，ATOOSA M，GHOLAMZADEH M R，et al.Investigating the relationship between the VNTR variant of the interleukin-1 receptor antagonist gene and coronary in-stent restenosis[J].Molecular Biology Reports，2023，50（10）：8575-8587.

　　[10]王全河，翟关群.微小核糖核酸-21、金属基质蛋白酶-9、骨桥蛋白水平变化在PCI患者术后再狭窄中的预测价值[J].中国循证心血管医学杂志，2018，10（5）：611-614.

　　[11]朱超霞，吕晓飞，曾利敏，等.血管内介入与单纯球囊扩张术在老年重度颅内前循环动脉狭窄的应用效果比较[J].实用中西医结合临床，2022，22（24）：78-80，100.

　　[12]孙洪扬，王贤军，宫健，等.首选单纯球囊扩张成形术对急性颅内动脉粥样硬化性大血管闭塞预后的影响因素分析[J].中国脑血管病杂志，2021，18（12）：829-835.

　　[13]王海旭，王悦喜，阿荣，等.紫杉醇药物球囊在药物洗脱支架术后支架内再狭窄的应用价值分析[J].重庆医学，2020，49（10）：1607-1610.

　　[14]王浩，王兵，王越，等.切割球囊血管成形术在肾动脉支架内再狭窄中的应用效果[J].河南医学研究，2021，30（19）：3487-3490.

　　[15]徐璧江.冠状动脉腔内切割球囊血管成形术对冠心病患者凝血、纤溶指标及血小板活性的影响[J].哈尔滨医药，2021，41（2）：45-46.

　　[16]郭权，彭亮，饶立新，等.药物涂层球囊治疗原位大血管病变预扩张时切割球囊的应用技巧[J].河南医学研究，2022，31（20）：3662-3666.

　　[17]刘巍，周玉杰，赵迎新，等.经桡动脉入径行准分子激光冠状动脉斑块消融术在冠状动脉钙化病变及慢性完全闭塞病变中的应用：中国最初应用经验分享[J].中国介入心脏病学杂志，2016，24（9）：511-514.

　　[18]杨丽霞，周玉杰，王志坚，等.联合应用准分子激光冠状动脉斑块消融术和药物涂层球囊治疗冠状动脉支架内再狭窄的观察性研究[J].中国医药，2020，15（8）：1174-1177.

　　[19]汪欣，张晓群，王启闻，等.准分子激光冠状动脉斑块消融术治疗冠状动脉支架内重度狭窄伴消化道出血一例[J/OL].中华危重症医学杂志：电子版，2018，11（1）：64-66.https://kns.cnki.net/kcms2/article/abstract?v=smPsKIJgVaAsAign 3LKqpOihRVAOmZq5QeHnl02uHc-l4wTbSMxPIEyIdojO0Tgk7 e7USBU3T0sEWBhU1H_lASwiVh1_pQAuR0uEHz5YiEkiRlROJ tdocXy1A6EkUuxjOXGPX1gjOoM3jZClLrS61Q==&uniplatform=NZKPT&language=CHS.

　　[20]刘飞君，王慧峰.糖尿病对支架内再狭窄再次行药物洗脱支架植入后长期疗效的影响[J].中国药物与临床，2020，20（9）：1505-1507.

　　[21]黄自明，郭观华，彭俊，等.置入DES与BMS病人术后支架血栓发生率的差异及其影响因素分析[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15（16）：2037-2039.

　　[22]聂毛晓，汪国忠，刘兴超，等.冠状动脉钙化旋磨植入支架后膨胀不良再次旋磨并植入支架1例[J].中国循证心血管医学杂志，2021，13（1）：118，128.

　　[23]YABE T，TODA M,NAKANISHI R，et al.Same or different drug-eluting stent re-implantation for drug-eluting stent restenosis:an assessment including second-generation[J].Journal of Interventional Cardiology，2016，29（3）：311-318.

　　[24]王文靖，郭海燕，耿萍.中药调理联合降脂干预对颈动脉粥样硬化性狭窄患者颈动脉支架植入术后并发症及再次狭窄发生的影响[J].四川中医，2017，35（10）：69-71.

　　[25]张杨，廖传军，李谈，等.机械血栓清除装置联合药物涂层球囊导管治疗股腘动脉支架内再狭窄5年随访结果分析[J].血管与腔内血管外科杂志，2023，9（5）：520-524，539.

　　[26]周力，朱超，崔贺贺，等.急诊经皮冠状动脉介入治疗应用药物涂层球囊处理极晚期支架内血栓形成：一项单中心回顾性研究[J].中国介入心脏病学杂志，2023，31（3）：201-207.

　　[27]胡灵，赵晓旭，李玉姣.药物涂层球囊在老年下肢动脉硬化闭塞症患者治疗中的疗效观察及其对血管内皮功能的影响[J].中国医学工程，2023，31（2）：113-116.

　　[28]王翔，郭建明，崔世军，等.TAPAS血管内封闭导管紫杉醇浸润与紫杉醇药物涂层球囊治疗股腘动脉狭窄的对比[J].介入放射学杂志，2023，32（6）：542-548.

　　[29]郑佳辉，苏亮，刘宝山，等.药物涂层球囊与药物洗脱支架治疗STEMI有效性及安全性的Meta分析[J].中西医结合心脑血管病杂志，2023，21（11）：1949-1956.