【摘要】目的：研究不同剂量利拉鲁肽联合芪参益气滴丸在冠心病合并2型糖尿病（T2DM）中的应用效果。方法：回顾性分析2019年1月—2021年1月安平县中医医院收治的129例冠心病合并T2DM患者资料。根据不同治疗方案将其分为大剂量组（63例）和小剂量组（66例）。大剂量组给予大剂量利拉鲁肽联合芪参益气滴丸，小剂量组给予小剂量利拉鲁肽联合芪参益气滴丸。比较两组治疗前后血管内皮功能、炎症因子、心功能指标及不良心血管事件和不良反应。结果：治疗后，大剂量组内皮素（ET）、血栓素B2（TXB2）均显著低于小剂量组，血管内皮依赖性舒张功能（FMD）和硝酸甘油介导的非依赖性血管内皮舒张功能（NMD）均显著高于小剂量组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，大剂量组白细胞介素-6（IL-6）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α)和核因子κB（NF-κB）水平均显著低于小剂量组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，大剂量组左室射血分数（LVEF）、心输出量（CO）、加速指数（ACI）均高于小剂量组，胸腔液体含量（TFC）、体血管阻力（SVR）均低于小剂量组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组不良心血管事件、不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：1.2 mg/d和0.6 mg/d利拉鲁肽联合芪参益气滴丸治疗冠心病合并T2DM患者虽均可改善心功能、激活内皮细胞活性及减轻炎症反应情况，但大剂量效果更好。

　　【关键词】芪参益气滴丸，利拉鲁肽，冠心病合并2型糖尿病，血管内皮功能，炎症反应

　　冠心病合并2型糖尿病（T2DM）严重危及患者生命。相关研究指出，芪参益气滴丸联用阿司匹林等治疗冠心病有显著效果[1]。而利拉鲁肽为临床治疗T2DM的常用药物，联合芪参益气滴丸治疗冠心病合并T2DM的相关研究鲜有，且对不同剂量利拉鲁肽应用一直未有定论[2]。目前冠心病合并T2DM患者合适剂量利拉鲁肽治疗，促成最佳治疗效果成为临床研究热点话题。笔者回顾性分析了不同剂量利拉鲁肽联合芪参益气滴丸治疗冠心病合并T2DM的效果，现报告如下。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料

　　回顾性分析2019年1月—2021年1月安平县中医医院收治的129例冠心病合并T2DM患者资料。纳入标准：T2DM符合《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》[3]诊断标准；冠心病符合《中国心血管病预防指南（2017）》[4]诊断标准；30岁<年龄<80岁。排除标准：恶性肿瘤癌变；并发严重肠道、肝肾、心肺疾病；并发严重凝血功能；严重精神病。根据不同治疗方案将其分为大剂量组（63例）和小剂量组（66例）。大剂量组男36例，女27例；平均年龄（53.80±12.13）岁；平均糖尿病病史（4.35±2.10）年；美国纽约心脏病学会（NYHA）分级：Ⅰ级24例，Ⅱ级34例，Ⅲ级5例。小剂量组男38例，女28例；平均年龄（53.58±12.67）岁；平均糖尿病病史（4.37±2.18）；NYHA分级：Ⅰ级22例，Ⅱ级34例，Ⅲ级10例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准[QEY（医）20220021]。

　　1.2方法

　　两组均给予常规治疗。包括抗血小板等常规治疗。

　　大剂量组给予大剂量利拉鲁肽联合芪参益气滴丸（天士力医药集团股份有限公司，国药准字Z20030139，规格：0.5 g/袋）治疗。芪参益气滴丸口服，0.5 g/次，3次/d；利拉鲁肽注射液[诺和诺德（中国）制药有限公司，国药准字J20160037，规格：3 mL∶18 mg]，皮下注射，用量为1.2 mg/d。

　　小剂量组给予小剂量利拉鲁肽联合芪参益气滴丸治疗。用量为0.6 mg/d。其余同大剂量组。

　　治疗均在医院完成，两组治疗周期为8周。

　　1.3观察指标及评价标准

　　（1）血管内皮功能：比较两组治疗前、治疗8周后（治疗后）血管内皮功能。包括内皮素（ET）、血栓素B2（TXB2）、血管内皮依赖性舒张功能（FMD）和硝酸甘油介导的非依赖性血管内皮舒张功能（NMD）情况。采用美国GE Logiq S8型彩色超声诊断仪及血管专用高频探头检测FMD、NMD。（2）炎症因子：比较两组治疗前后炎症因子。采用酶联免疫吸附法（ELISA）试剂盒（上海纪宁实业有限公司）检测血清指标，观察和记录白细胞介素-6（IL-6）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α)和核因子κB（NF-κB）水平。（3）心功能指标：比较两组治疗前后心功能指标。采用美国GE公司的Vivid7型超声心动仪检测左室射血分数（LVEF）、心输出量（CO）、加速指数（ACI）、胸腔液体含量（TFC）、体血管阻力（SVR）。（4）不良心血管事件：比较两组不良心血管事件。主要包括心源性死亡、心肌梗死、急性冠状动脉综合征、心力衰竭等不良心血管事件。（5）不良反应：比较两组不良反应。主要包括低血糖、腹泻、出血、呕吐、皮疹等。

　　1.4统计学处理

　　本研究数据采用SPSS 25.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（x-±s）表示，采用独立样本t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1两组治疗前后血管内皮功能比较

　　治疗前，两组ET、TXB2、FMD、NMD比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，大剂量组ET、TXB2均显著低于小剂量组，FMD、NMD均显著高于小剂量组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

　　2.2两组治疗前后炎症因子比较

　　治疗前，两组IL-6、hs-CRP、TNF-α、NF-κB水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，大剂量组IL-6、hs-CRP、TNF-α、NF-κB水平均显著低于小剂量组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

　　2.3两组治疗前后心功能指标比较

　　治疗前，两组LVEF、CO、ACI、TFC、SVR比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，大剂量组LVEF、CO、ACI均高于小剂量组，TFC、SVR均低于小剂量组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

　　2.4两组不良心血管事件和不良反应比较

　　不良心血管事件：大剂量组心肌梗死1例，急性冠状动脉综合征2例，心力衰竭1例，不良心血管事件发生率为6.3%；小剂量组心源性死亡1例，心肌梗死2例，急性冠状动脉综合征1例，不良心血管事件发生率为6.1%。两组不良心血管事件发生率比较，差异无统计学意义(χ2=6.182，P=0.186）。

　　不良反应：大剂量组不良反应发生率为9.5%（皮疹1例，呕吐2例，腹泻1例，出血1例，低血糖1例）；小剂量组不良反应发生率为7.6%（皮疹1例，呕吐1例，腹泻2例，低血糖1例）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=1.733，P=0.887）。

　　3讨论

　　冠心病的发病机制为冠状动脉粥样硬化使得血管狭窄所致，造成患者心肌血氧供血不足。冠心病合并T2DM是由于患者体内葡萄糖氧化作用受阻，心肌细胞增大，加剧纤维化，阻碍心脏搏动，加之高血糖下增加血管壁通透性，促发患者血管病变，加重冠心病粥样硬化症状，临床常以抑制血小板他汀药物治疗均有明显效果，但易出现肝肾脏代谢性疾病，严重影响预后[5]。而在中医范畴中，认为冠心病属于“痹症”，可能与气滞血瘀相关。芪参益气滴丸治疗冠心病可有效改善患者胸闷气短、胸痛乏力等症状，在临床中要根据患者虚实杂症辩证对症下药，促进患者康复[6]。

　　利拉鲁肽可通过减少胰高血糖素、胰岛素分泌，减少患者餐后血糖水平，同时可通过提高心肌活动，增加对葡萄糖的摄取，促进心肌细胞、血管内皮细胞的新陈代谢，改善心脏功能，且可通过胰高血糖素样肽1受体或者非受体途径对患者心肌、血管、内皮等作用，减少心血管病症的发生[7]。但胰高血糖素样肽1受体治疗冠心病合并T2DM的效果有效，还需要通过其他药物进行联合进一步提高疗效。芪参益气滴丸具有通气活血、舒经活络、止痛化瘀等功效，主要成分为丹参、黄芪、三七、降香油等，对治疗“痹症”具有显著效果且符合中医辨证施治要求。从药理成分分析：黄芪可有效改善患者机体免疫系统，促进患者心肌功能运作；丹参具有降低患者心肌耗氧量、抗血小板凝聚；降香油具有通滞活血的效能，联合使用能进一步改善血液流动和循环、扩张心脏血管动脉作用，可有效减轻患者症状和冠状动脉粥样硬化[8]。

　　冠心病患者血管内皮损伤常与ET、TXB2等活性物质相关，ET、TXB2等物质异常容易造成机体血管舒缩功能产生异常，容易损伤内皮功能，造成ET、TXB2上升。而本研究中，ET、TXB2含量在治疗前处于较高水平，治疗后大剂量组明显低于小剂量组，结果说明1.2 mg/d剂量利拉鲁肽联合芪参益气滴丸治疗方案效果更佳。笔者分析因利拉鲁肽抑制纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）与血管黏附分子（VAM）表达有关，进而转变糖尿病动脉粥样硬化的发生，具有改善炎症反应，血管内皮功能紊乱的情况，且利拉鲁肽会增加细胞中活性氧簇，抑制内皮细胞凋亡，有助于改善内皮细胞氧化损伤情况，增加内皮细胞的活性。而FMD、NMD是反映内皮功能的有效指标，本研究中大剂量组FMD、NMD指标上升幅度明显高于小剂量组，这可能表明大剂量组的内皮功能得到了更显著的改善，这种改善可能与炎症反应的减少有关[9-10]。另外，在炎症指标改善程度，大剂量组下降幅度明显高于小剂量组，尤其是IL-6，而在hs-CRP下降幅度上具有趋同性。IL-6属于活化单核细胞释放的细胞因子是炎性反应主要参考指标，提供免疫应答，而hs-CRP、TNF-α、NF-κB同样是参与炎症反应的因子，且该因子且患者较健康人群会呈现高表达。而本研究发现两组联合治疗后患者心功能LVEF、CO、ACI、TFC、SVR均不同程度改善，但1.2 mg剂量改善幅度明显优于0.6 mg剂量，在不良心血管事件和用药不良反应比较无明显差异，说明1.2 mg剂量较0.6 mg剂量利拉鲁肽联合芪参益气滴丸更加显著。临床中可根据实际情况、患者耐药性等条件选取剂量，合理利用卫生资源。而通过上述结果分析，两者联合能进一步有效提高心肌活动，增加对葡萄糖的摄取，加速新陈代谢，改善心脏功能，且芪参益气滴丸中黄芪具有通气驱邪、活血益气的功效；三七、丹参被具有通气活络、活血化瘀的功效；降香具有温行通滞作用，四味药合用，可活血化瘀、益气活血，对炎症反应具有抑制效果，有助于提升患者心脏供血、供氧含量，促进微循环，有效地保护心肌细胞和血管内皮细胞，均可进一步改善心肌细胞氧化应激反应，心脏收缩、舒张障碍等情况。另研究发现IL-6、hs-CRP可能是冠心病合并T2DM的危险因子，积极参与到炎症反应当中，临床应加以重视[11-12]。但本研究也存在不足，因为是回顾性研究、样本选取群体较为集中等因素存在，仍需大样本多中心进一步印证。

　　综上所述，大剂量利拉鲁肽联合芪参益气滴丸能有效改善心功能，激活内皮细胞活性，降低炎症反应，减少不良发生风险。

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