【摘要】目的：探讨血清胱抑素C（cystatin C，Cys C）、N末端B型利钠肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）预测慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）合并心力衰竭（heart failure，HF）的效能。方法：回顾性分析2020年6月—2022年6月武汉市第七医院收治的70例CKD患者的病历资料。根据患者就诊后1年内随访资料将其分为发生组（18例，合并HF）和未发生组（52例，未合并HF）。比较两组基线资料及实验室资料。分析Cys C、NT-proBNP与CKD合并HF的关系。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析Cys C、NT-proBNP对CKD合并HF的预测效能。结果：发生组CKD分期3期、4期占比、Cys C、NT-proBNP水平均显著高于未发生组，差异有统计学意义（P<0.05）。经点二列相关性分析显示，Cys C、NT-proBNP与CKD合并HF呈正相关（P<0.05）。Cys C、NT-proBNP单独及联合预测CKD合并HF的曲线下面积（area under the curve，AUC）值分别为0.828、0.868、0.904，联合预测价值最高。结论：血清Cys C、NT-proBNP预测CKD合并HF价值高，两者值越大，CKD合并HF可能性越高。

　　【关键词】慢性肾脏病心力衰竭胱抑素C N末端B型利钠肽原

　　慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）早期多无明显不适症状，随着病情进展，患者肾脏结构和功能不断受损，可导致患者体内水钠潴留，毒素蓄积，进而加重心脏负荷，诱发心力衰竭（heart failure，HF）[1]。而HF的发生可减少心输出量、激活异常神经内分泌系统等来诱发机体血流动力学紊乱，进而影响肾脏血流灌注，加重CKD病情[2]。由此可见，人体心脏和肾脏具有复杂的双向关系，两者相互影响，形成恶性循环，可加速CKD向终末期肾脏病的进程，增加病死率。因此临床应积极探寻可有效预测CKD并发HF的手段，期待可采取措施尽早干预，延缓肾脏功能衰退进度，降低HF发生风险。相关调查发现，慢性心脏病患者发生HF前多伴有不同程度的肾功能进展性下降和心功能损伤[3]。血清胱抑素C（cystatin C，Cys C）仅经肾小球滤过而被清除，该指标是反映机体不同肾功能损伤程度的特异性指标[4]。N末端B型利钠肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）是临床评估机体心功能损伤的敏感指标，常被用于HF的早期诊断和预后评估[5]。因此合理推测，或可通过血清Cys C、NT-proBNP来预测CKD合并HF。基于此，选取医院就诊的CKD患者病历资料，观察HF发生情况，验证血清Cys C、NT-proBNP对CKD合并HF的预测价值，现报告如下。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料

　　回顾性分析2020年6月—2022年6月武汉市第七医院收治的70例CKD患者的病历资料。纳入标准：（1）CKD符合《内科学》[6]中诊断标准，且经病史、血尿常规、肾功能、影像学等确诊为2~4期；（2）初次就诊，且就诊时未合并HF；（3）临床病历及随访资料完整。排除标准：（1）合并可能引起HF的其他疾病，如扩张型心肌病、心肌梗死等；（2）合并恶性肿瘤；（3）合并其他严重肾脏疾病；（4）合并严重心、肺、肝功能障碍；（5）未按时参与治疗计划或治疗中途转院。根据患者就诊后1年内随访资料将其分为发生组（18例，合并HF）和未发生组（52例，未合并HF）。HF诊断符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[7]中相关标准。本研究经医院医学伦理委员会批准通过。

　　1.2方法

　　1.2.1基线资料
　　收集两组基线资料。研究者自制基线资料调查表，通过查阅医院电子病历系统记录患者以下信息：性别（男、女）、年龄、CKD分期（2期、3期、4期）、合并基础性疾病（高血压、糖尿病、冠心病）、既往吸烟史（有、无）、既往饮酒史（有、无）。

　　1.2.2实验室资料
　　收集两组实验室资料。查阅医院电子病历系统，筛查患者首次就诊时的实验室检查单，整理并记录患者血清Cys C、NT-proBNP及其他实验室指标[血红蛋白（hemoglobin，Hb）、红细胞计数（red blood cell，RBC）、血细胞比容（hematocrit，HCT）、白细胞计数（white blood cell，WBC）、24 h尿总蛋白定量（24-hour urine total protein quantity，24 h UTP）、肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）、血肌酐（creatinine，Scr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）]。各指标具体测定方法如下：通过2个真空采集管分别抽取患者空腹外周静脉血2 mL，其中第1管样本直接放置于全自动血细胞分析仪上（深圳迈瑞5390型）测定Hb、RBC、HCT、WBC等血常规指标；第2管样本加入抗凝剂肝素锂（上海谱振生物科技有限公司，CAS 9045-22-1），而后放置于离心机以4 000 r/min速度离心8 min，获得血浆后开展各项指标检测，采用罗氏E601（电化学发光法）测定NT-proBNP水平；采用乳胶增强免疫比浊法测定Cys C水平，采用酶法测定Scr和BUN，仪器选用日立7600全自动生化分析仪，试剂为四川迈克试剂；此外，利用带刻度容器收集患者连续24 h内所有尿液，测定GFR和24 hUTP。所有检验操作均严格按照实验室要求及试剂盒说明书开展，确保每个步骤准确无误，以降低实验误差，保证数据的真实性及可靠性。各指标正常范围如下，Cys C：0.51~1.09 mg/L；NT-proBNP：0~125 ng/L；Hb：115~150 g/L；RBC：（3.8~5.1）×1012/L；HCT：男性40%~50%，女性35%~45%；WBC：（3.5~9.5）×109/L；24 h UTP：0~150 mg；GFR：90~110 mL/（min·1.73 m2）；Scr：男性50~110μmol/L，女性40~100μmol/L；BUN：2.5~6.4 mmol/L。

　　1.3观察指标

　　比较两组基线资料及实验室资料。分析Cys C、NT-proBNP与CKD合并HF的关系。分析Cys C、NT-proBNP对CKD合并HF的预测效能。

　　1.4统计学处理

　　本研究数据采用SPSS 25.0统计学软件进行分析和处理，计量资料均经Shapiro-Wilk正态性检验，符合正态分布的计量资料以（x-±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，通过点二列相关性分析探讨血清Cys C、NT-proBNP与CKD合并HF的关系，绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，并计算曲线下面积（area under the curve，AUC），分析血清Cys C、NT-proBNP对CKD合并HF的预测价值（参照标准：AUC>0.9：预测效能较高；0.7<AUC≤0.9：预测效能中等；0.5<AUC≤0.7：预测效能较低；AUC≤0.5：无预测效能），以P<0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1两组基线资料及实验室资料比较

　　发生组CKD分期3期、4期占比、Cys C、NT-proBNP水平均显著高于未发生组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

　　2.2 CysC、NT-proBNP与CKD合并HF的关系分析
　　经点二列相关性分析显示，Cys C、NT-proBNP与CKD合并HF呈正相关（P<0.05），见表2。

　　2.3 Cys C、NT-proBNP对CKD合并HF的预测效能分析

　　将CKD是否发生HF情况作为状态变量（未发生=0；发生=1），血清Cys C、NT-proBNP水平作为检验变量，绘制ROC曲线，结果显示，Cys C、NT-proBNP单独及联合预测CKD合并HF的AUC值分别为0.828、0.868、0.904，联合预测价值最高，见表3、图1。

　　3讨论

　　研究指出，HF作为心脏疾病的终末期阶段，不仅会使心肌细胞功能出现不可逆损伤，还会通过影响肾血管血流动力学来介导肾脏细胞快速死亡和纤维化，故CKD合并HF患者预后整体不佳[8]。因此对于CKD合并HF，其干预重点在于提前预防，尽早干预，降低HF发生风险。值得关注的是，目前临床诊断CKD合并HF，多于患者出现明显HF症状后通过超声心动图、血气分析等检查结果明确，具有一定滞后性，易错过最佳治疗时机，不利于疾病整体预后。而血清学指标具有简便易得、检测速度快、经济费用少等优点，已被广泛用于急性肾损伤等疾病的预测中，效果明确[9]。基于此，本研究从血清学指标入手，探寻可提前预测CKD合并HF的方法，期待可为临床HF干预方案的提前制定和尽早实施提供帮助。

　　而观察本研究结果，发现发生组CKD分期3期、4期占比、Cys C、NT-proBNP水平均显著高于未发生组，提示血清Cys C、NT-proBNP可能与CKD合并HF有关。推测机制可能在于，（1）血清Cys C：血清Cys C是半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族的蛋白质，其经肾脏自由滤过，而后在近端小管吸收后分解，且不会再返回血液中，故血清Cys C在血液中的浓度几乎完全依赖于GFR，是反映肾脏排泄功能的敏感指标[10]。因此，当血清Cys C水平升高时，多提示患者肾脏排泄功能受损，其值越高，则肾脏受损越严重。而肾功能受损可通过增加血液流通阻力、降低机体代谢废物和毒素速度、诱发炎症反应等途径来影响心血管系统，故其受损越严重，合并HF的风险便越高[11-12]。此外，有研究发现，血清Cys C与机体左心室肥厚发生具有高度相关性，可通过抑制组织蛋白酶活性来打破心肌细胞外基质沉积与降解的动态平衡，继而促使心肌细胞外基质结构和成分发生异常改变，使心肌细胞增粗、变长，最终介导左心室肥厚发生[13-14]。而左心室肥厚可通过降低心肌顺应性来导致心脏舒张收缩功能障碍，进而致使心脏因血液循环障碍而发生失代偿，并逐渐发展为HF。最后相关研究还发现，血清Cys C可参与机体血管壁、细胞外基质产生和降解的动态过程，与心肌纤维化有关[15-16]。而心肌纤维化可通过减少心肌细胞比例、增加室壁僵硬度、介导氧扩散障碍等机制来损伤心脏，使心脏收缩功能逐渐衰退，最终诱导HF发生。（2）NT-proBNP：研究发现，神经内分泌系统激活导致的心肌重构是HF发生、发展的关键和病理基础[17]。而NT-proBNP由人体心室肌细胞分泌，可在心肌扩张、心肌压力负荷增加和心肌功能异常等导致神经激素激活时大量分泌于血液中，通过提高肾小球过滤、舒张血管平滑肌、抑制心肌纤维化等起到代偿性心脏保护作用，故其是预测机体心肌重构的特异性指标[18]。因此血清NT-proBNP水平越高，提示CKD患者发生心肌重构的可能性越大，HF发生风险越高。此外，值得关注的是，NT-proBNP经由人体肾脏代谢，当其值异常升高，可提示CKD患者肾脏滤过功能下降，CKD病情进展性加重，可增加HF发生风险[19]。基于上述机制，合理推测可通过血清Cys C、NT-proBNP预测CKD合并HF发生可能性。为此本研究通过ROC曲线进一步分析了血清Cys C、NT-proBNP水平分别预测CKD合并HF的价值，发现AUC值均在0.7以上，提示具有较好预测效能，证实上述推测。另进一步观察本研究结果，发现血清Cys C、NT-proBNP二者联合预测价值较单独指标高，故建议临床中可考虑通过血清Cys C、NT-proBNP两指标联合来更精准的预测CKD合并HF发生可能性。

　　此外，从本研究结果中还发现，发生组CKD分期3期、4期占比显著高于未发生组，2期占比低于未发生组，推测可能与CKD分期越高，患者GFR功能越差，滞留患者体内的水钠和毒素越多，从而加重心脏负荷，增加CF发生有关[20]。

　　综上所述，血清Cys C、NT-proBNP预测CKD合并HF价值高，两者值越大，CKD合并HF的可能性越高。

　　参考文献

　　[1]马洪珍，周军，高飞，等.NT-proBNP联合可溶性ST2蛋白对老年慢性肾脏病合并心力衰竭病人的诊断价值[J].实用老年医学，2023，37（5）：459-463.

　　[2]赵雁，王红巧，李建英，等.血清Gal-3联合NT-proBNP预测慢性肾脏病合并心力衰竭的价值[J].山东医药，2018，58（41）：69-72.

　　[3]李欣悦，耿巍.N-端脑钠肽前体对慢性肾脏病患者心力衰竭诊断价值的研究进展[J].国际泌尿系统杂志，2021，41（4）：766-768.

　　[4]李小倩.血清胱抑素C水平与慢性心力衰竭患者心脏再同步化治疗临床预后的相关性分析[J].河北医药，2020，42（13）：1958-1961，1966.

　　[5]王传合，李志超，佟菲，等.血清胱抑素C联合N末端B型利钠肽原对心力衰竭患者院内死亡的评估价值[J].中国循环杂志，2020，35（10）：990-995.

　　[6]葛均波，徐永健，王辰.内科学[M].9版.北京：人民卫生出版社，2018：470-473.

　　[7]中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组，中国医师协会心力衰竭专业委员会中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2018[J].中华心血管病杂志，2018，46（10）：760-789.

　　[8]沈青青，张欣欣，王计亮.急性心力衰竭并发肾功能恶化患者血乳酸和NT-proBNP的表达及其对肾功能恶化的预测价值[J].中国医药导报，2022，19（26）：62-66.

　　[9]杨煜华，马晶茹.NLR联合胱抑素C对急性心肌梗死患者冠状动脉介入治疗术后发生对比剂急性肾损伤的预测价值[J].中国医科大学学报，2023，52（2）：141-146.

　　[10]戴书连，诸波，高发林，等.心力衰竭患者血清D-D、CysC、NT-proBNP、hs-cTnI和CRP水平及其对预后评估的价值[J].临床和实验医学杂志，2021，20（11）：1152-1155.

　　[11]阿米娜·叶尔生，艾力曼·马合木提，娜几娜·吾格提.慢性心力衰竭患者血清胱抑素C和B型利钠肽相关性研究[J].中国临床保健杂志，2020，23（6）：790-793.

　　[12]IVEY-MIRANDA J B，INKER L A，GRIFFIN M，et al.Cystatin C and muscle mass in patients with heart failure[J].J Card Fail，2021，27（1）：48-56.

　　[13]张静洁，石雨申，张艳霞.血清趋化素、脂联素、胱抑素C及FGF23预测慢性肾脏病4-5期患者血液透析后钙磷代谢紊乱的价值[J].武警医学，2022，33（2）：129-133.

　　[14]李岗峰，李刘文，刘璐.慢性心力衰竭患者血清内源性Apela、NT-proBNP及Cys C水平与并发肾功能不全的相关性分析[J].现代检验医学杂志，2022，37（3）：167-171.

　　[15]MITSAS A C，ELZAWAWI M，MAVROGENI S，et al.Heart failure and cardiorenal syndrome:a narrative review on pathophysiology,diagnostic and therapeutic regimens-from a cardiologist's view[J].J Clin Med，2022，11（23）：7041.

　　[16]韩晓芳，张新秀，尹德超，等.2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者胱抑素C与肝纤维化的相关性研究[J].解放军医药杂志，2022，34（5）：95-97.

　　[18]EZEKOWITZ J A，O'CONNOR C M，TROUGHTON R W，et al.N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and clinical outcomes:vericiguat heart failure with reduced ejection fraction study[J].JACC Heart Fail，2020，8（11）：931-939.

　　[19]CUNNINGHAM J W，VADUGANATHAN M，CLAGGETT B L，et al.Effects of Sacubitril/Valsartan on N-terminal pro-B-type Natriuretic Peptide in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction[J].JACC Heart Fail，2020，8（5）：372-381.

　　[20]王亚卿，刘晓红.非对称二甲基精氨酸、N-单甲基左旋精氨酸与慢性肾脏疾病并发心血管疾病关系的研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志，2021，19（1）：84-86.